終末期腎病患者認知功能損傷的靜息態(tài)功能MRI研究進展

謝 青，敬 麗，伍建林

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，遼寧 大連 116001)

終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)是指腎小球濾過率<15 ml/(min·1.73 m2)或慢性腎衰竭發(fā)展至腎功能持續(xù)低于10%、需進行永久性腎臟替代治療的階段。腎移植及透析(血液透析、腹膜透析)是目前ESRD的永久治療方法。流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，目前全世界通過透析或腎移植替代治療的ESRD患病人數(shù)每年以7%的速度持續(xù)增長，超過世界人口每年增長率的1%。ESRD患者是認知障礙的高危人群，其發(fā)生率約16%～38%[2]，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、執(zhí)行功能、信息處理速度及智能水平下降，嚴重者可進一步發(fā)展為器質(zhì)性病變，如腎性腦病、癡呆、滲透性髓鞘溶解及多動腿綜合征等[3-4]。本文對ESRD患者認知損傷的神經(jīng)病理學(xué)機制及靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)在認知損傷診斷中的研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 ESRD認知功能損傷的病理機制

導(dǎo)致ESRD患者認知障礙的因素十分復(fù)雜，確切病理機制不明，可能與以下幾種致病因素有關(guān)。

1.1 神經(jīng)毒素作用 ESRD患者長期處于體內(nèi)代謝物堆積、中間代謝物紊亂、水電解質(zhì)失衡、激素紊亂及神經(jīng)興奮性和抑制性遞質(zhì)失衡等狀態(tài)中[4]。上述物質(zhì)異常聚集可作為神經(jīng)毒素而引起患者系列臨床癥狀，但其引起ESRD認知損傷的詳細機制尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：①胍基化合物激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體及抑制γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)能遞質(zhì)，致細胞外大量Ca2+內(nèi)流，從而引起細胞結(jié)構(gòu)破壞或死亡[4]；②胍基琥珀酸對轉(zhuǎn)酮酶(戊糖磷酸途徑的硫胺素依賴性酶，具有維護髓磷脂穩(wěn)定的作用)有抑制作用，從而引起神經(jīng)細胞脫髓鞘改變[4]；③細胞內(nèi)Na+升高及甲胍對突觸遞質(zhì)的抑制作用，致Na+/K+泵活性降低，從而引起細胞能量供給不足，繼而導(dǎo)致腦功能損傷[5]；④激素紊亂，如甲狀旁腺激素水平升高，促進組織對Ca2+攝取，從而影響細胞內(nèi)代謝和酶促反應(yīng)[4]。ESRD由多種因素所致，目前尚未發(fā)現(xiàn)確切的單一致病因素。

1.2 腦血管性病變 ESRD患者尤其是透析患者中，腦血管性病變(如腦梗死、動脈粥樣硬化、微出血及腦白質(zhì)病變等)的發(fā)病率明顯升高[6]，可能與導(dǎo)致腎衰竭的基礎(chǔ)病變有關(guān)，如糖尿病、高血壓病等，也可能與腎衰竭后的貧血狀態(tài)、體內(nèi)毒素堆積、代謝紊亂及透析中電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的急劇變化有關(guān)。腦血管性病導(dǎo)致的癡呆是老年人認知障礙的主要因素，尤其是ESRD患者，發(fā)病率可達4.2%[7]，且多為梗死型癡呆，腦梗死后認知功能損傷發(fā)病率較梗死前升高1倍[8]。

1.3 腎透析及腎移植 盡管部分ESRD患者經(jīng)透析或腎移植后認知功能損傷可得到緩解與好轉(zhuǎn)，但仍有部分患者癥狀無改善，甚至可出現(xiàn)新癥狀，如透析性癡呆或排斥性腦病等。已有研究[4,9-10]顯示，腎透析可加重部分ESRD患者的認知功能損傷，但其致病機制尚不清楚。

2 ESRD認知功能損傷rs-fMRI研究進展

自1995年Biswal等[11]應(yīng)用rs-fMRI研究神經(jīng)運動網(wǎng)絡(luò)的低頻自發(fā)活動以來，該技術(shù)經(jīng)多年發(fā)展，已廣泛用于研究各種疾病引起的腦功能異常。ESRD患者認知功能損害與腦功能活動異常密切相關(guān)，理論上rs-fMRI均可較敏感地發(fā)現(xiàn)和檢出局部及多個腦區(qū)認知功能發(fā)生的異常改變，從而有助于臨床早期診斷和治療。

rs-fMRI的分析方法主要分為功能分離和功能整合兩類，前者主要研究單個體素或局部區(qū)域信號的特點，反映局部腦區(qū)神經(jīng)活動的強度及與其他腦區(qū)的同步性；后者關(guān)注不同腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)性，通過研究多個時間序列信號之間的相互關(guān)聯(lián)反映不同腦區(qū)之間的相互作用，從而反映病理或生理情況下腦網(wǎng)絡(luò)連接的情況。目前，研究ESRD常用的功能分離分析法主要包括局域一致性(regional homogeneity， ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)及比率低頻振幅法(fractional amplitude of low frequency fluctuation， fALFF)等；功能整合分析法主要包括線性相關(guān)分析、獨立成分分析(independent component analysis, ICA)和圖論法[12-13]。

2.1 rs-fMRI功能分離分析法及其應(yīng)用

2.1.1 ReHo 2004年Zang等[14]提出ReHo方法，通過計算腦內(nèi)每個體素與其相鄰27個體素之間的肯德爾和諧系數(shù)，得到該體素的ReHo值，以度量局部腦區(qū)功能同步的程度。ReHo在時間維度上(秩序)和空間維度上(均值濾波)采用了降噪處理，對時間噪聲和空間噪聲表現(xiàn)出良好的穩(wěn)健性，且對樣本分布無具體要求，適用性較高。Liang等[15]發(fā)現(xiàn)ESRD患者雙側(cè)額頂顳葉ReHo值顯著低于健康對照組，且伴有輕度認知障礙者較無認知障礙者右側(cè)頂下小葉、內(nèi)側(cè)額葉及左側(cè)楔前葉ReHo值進一步降低，提示ESRD患者大腦默認網(wǎng)絡(luò)(default mode network， DMN)存在異常腦活動，且與認知障礙程度相關(guān)。此外，Chen等[16]發(fā)現(xiàn)ESRD患者ReHo減低腦區(qū)位于雙側(cè)額頂顳葉，且血液透析患者較非透析者DMN的ReHo下降更為明顯，提示血液透析可能是加重腦功能損傷不可忽視的因素。

2.1.2 ALFF 通過計算單個體素水平的腦活動強度可得到ALFF值，反映局部腦神經(jīng)元自發(fā)活動的強弱?？紫榈萚17]研究顯示，ESRD血液透析患者較正常對照組ALFF值廣泛降低，主要位于DMN區(qū)域，且右側(cè)額中回ALFF值與數(shù)字符號試驗(digit symbol test, DST；評估認知功能的主要方法之一)分值呈正相關(guān)；其病程與左右楔前葉、左側(cè)緣上回及額內(nèi)側(cè)回ALFF值呈負相關(guān)，提示血液透析患者DMN某些與認知相關(guān)的重要腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動減弱，且與病程及病情程度有關(guān)。此外，Luo等[10]觀察接受腹膜透析的ESRD患者，發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，無論是腹膜透析組還是未腹膜透析組的ALLF值在DMN區(qū)域均廣泛降低，且腹膜透析組楔前葉及頂下小葉的ALFF值進一步降低，表明腹膜透析可能是加重ESRD患者腦認知功能障礙的重要危險因素。

2.1.3 fALFF ALFF算法雖應(yīng)用較為廣泛，但易受噪聲影響。Zou等[18]提出fALFF方法。fALFF為特定頻段與整個頻段上ALFF值的比值，可有效降低腦室和動靜脈系統(tǒng)的噪聲。目前fALFF算法應(yīng)用于ESRD患者的研究報道尚屬少見，但此法已廣泛應(yīng)用于影響腦神經(jīng)元自發(fā)活動的其他疾病如糖尿病及阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征等的研究。劉代洪等[19]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者0.010～0.027亞頻段的部分DMN腦區(qū)和0.027～0.073亞頻段負責(zé)語義認知、視覺信息處理的相關(guān)腦區(qū)fALFF改變，提示存在異常自發(fā)性活動，推測fALFF可應(yīng)用于研究ESRD伴認知功能障礙。

2.2 rs-fMR功能整合分析法及其應(yīng)用

2.2.1 線性相關(guān)分析 線性相關(guān)分析包括基于種子點相關(guān)和ROI相關(guān)兩種方法。前者是選定一個種子點，然后計算腦內(nèi)每個區(qū)域的時間序列與該種子點時間序列的相關(guān)系數(shù)，從而得到該種子點的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)[11]；后者是選定兩個或者多個種子點作為ROI，計算ROI內(nèi)種子點之間的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)。線性相關(guān)研究具有目標明確、方法簡單、敏感且易于解釋等優(yōu)點，但高度依賴于種子點的選取，選擇不同的種子點可獲得不同的功能連接，且無法獲得多個系統(tǒng)的腦功能圖，故其分析結(jié)果具有局限性。

有學(xué)者[20-21]對ESRD患者行全腦功能連接分析，發(fā)現(xiàn)ESRD患者主要表現(xiàn)為功能連接下降，以額葉某些腦區(qū)為著，并與神經(jīng)心理學(xué)測驗結(jié)果、焦慮及血細胞比容、血紅蛋白水平密切相關(guān)，提示焦慮、血細胞比容下降及血紅蛋白水平可能是影響ESRD患者腦功能連接和認知功能障礙的危險因素。近年來，ESRD患者伴發(fā)的焦慮及郁抑等癥狀越來越受到臨床關(guān)注。Chen等[22]研究伴有抑郁癥ESRD患者的杏仁核功能連接模式，選取雙側(cè)杏仁核為種子點，發(fā)現(xiàn)患者杏仁核—前額葉后扣帶回(posterior cingulate cortex, PCC)—邊緣神經(jīng)回路功能連接受損；且隨病情進展和抑郁程度加重，前聯(lián)合(anterior cingulate cortex, ACC)功能連接也出現(xiàn)相應(yīng)下降，提示ACC可能在以杏仁核為基礎(chǔ)的情緒調(diào)節(jié)回路中起重要作用。對重度抑郁癥患者的研究[23]也證實前額葉皮質(zhì)與杏仁核的功能連接性降低。以上結(jié)果提示，前額葉皮質(zhì)與杏仁核間的異常功能連接可能是ESRD伴發(fā)抑郁癥的重要神經(jīng)病理學(xué)機制。

2.2.2 ICA ICA由Jutten等[24]首先提出，是用于靜息態(tài)腦功能連接網(wǎng)絡(luò)分析的強大數(shù)據(jù)分析工具，主要包括空間獨立成分分析(spatial independent component analysis, SICA)和時間獨立成分分析(temporal independent component analysis, TICA)。假設(shè)靜息態(tài)BOLD信號各成分進程的時間序列為周期性，且功能成分之間相互獨立，通過計算將包括各功能網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)信號以及生理、系統(tǒng)噪聲等在內(nèi)的原始信號多個成分逐個分離并提取出來，定位于解剖結(jié)構(gòu)上，從而分離出比較合理的功能模式，即SICA和TICA。ICA的優(yōu)點是其分析為純數(shù)據(jù)驅(qū)動，無需自定義ROI，可有效克服線性相關(guān)分析的缺點，有效去除噪聲干擾；但ICA也存在局限性，其前提是假設(shè)各腦功能網(wǎng)絡(luò)相互獨立，但實際上人腦網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜，存在某些重疊，故無法實現(xiàn)真正意義上的完全獨立與分離[25]。

Ni等[26]采用ICA方法分析ESRD患者DMN的異常功能連接及其與認知損傷的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, MPFC)、楔前葉、PCC連接明顯減弱，其中MPFC腦區(qū)功能連接與DST神經(jīng)測試量表分數(shù)呈正相關(guān)；且ESRD伴有認知損傷者較無認知損傷者MPFC功能連接進一步減低，提示DMN可能是評估ESRD病情的敏感生物學(xué)標記；同時發(fā)現(xiàn)ESRD患者楔前葉、PCC功能連接與血清肌酐水平呈負相關(guān)，表明血清肌酐水平可能與DMN損傷有關(guān)。盡管ICA在ESRD患者腦網(wǎng)絡(luò)研究與分析中可能存在局限性，但在既往的DMN有關(guān)研究中已證明其相對穩(wěn)定性[27-28]，提示ICA適用于評估ESRD患者DMN中的功能連接性及探索相應(yīng)的神經(jīng)病理學(xué)機制。

2.2.3 圖論法 線性相關(guān)及ICA方法僅能描述局部腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特征，而非全腦網(wǎng)絡(luò)。近年來，一種基于圖論法的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析理論逐步應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病研究中，可用于評估患者全腦網(wǎng)絡(luò)拓撲特性。多項研究[12-13,29]表明，正常人腦是具有小世界屬性的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，具有較高的網(wǎng)絡(luò)效率、優(yōu)化的連接結(jié)構(gòu)及較高的拓撲穩(wěn)定性；而疾病狀態(tài)下人腦網(wǎng)絡(luò)屬性改變，使網(wǎng)絡(luò)效率減低或升高[30]。Zhang等[31]采用圖論法研究ESRD患者，發(fā)現(xiàn)其DMN及雙側(cè)額頂葉遠、近程腦功能連接明顯減弱，且輕微認知障礙組雙側(cè)MPFC，ACC遠、近程功能連接及左側(cè)額前回的遠程功能連接均低于無認知障礙組，提示ESRD患者腦信息處理網(wǎng)絡(luò)存在異常，并與其認知功能障礙有關(guān)；同時還發(fā)現(xiàn)血清肌酐和尿素氮也在此進程中起重要作用。圖論法可探測人腦的整體系統(tǒng)屬性，對基于ROI和ICA的分析方法可起補充完善作用，已成為今后ESRD患者rs-fMRI研究的重要方向。

綜上所述，ESRD伴認知功能損傷患者同時存在功能分離和整合方面的腦功能異常。目前有關(guān)ESRD患者腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究較少，且多為橫斷面研究，有待于今后開展多中心、多維度系列研究，以精準解讀ESRD伴認知障礙的神經(jīng)病理學(xué)機制。

[1] Fresenius Medical Care Deutschland GMBH. ESRD patients in 2012 a global perspective-Vision FMC[2017-8-10]. http:www.docin.com/p-1433279823.html

[2] Kurella Tamura M, Yaffe K. Dementia and cognitive impairment in ESRD: Diagnostic and therapeutic strategies. Kidney Int, 2011,79(1):14-22.

[3] 梁雪.終末期腎病的腦MRI研究與進展.國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志,2014,37(3):231-234.

[4] Brouns R, De Deyn PP. Neurological complications in renal failure: A review. Clin Neurol Neurosurg, 2004,107(1):1-16.

[5] Burn DJ, Bathes D. Neurology and the kidney. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998,65(6):810-821.

[6] Seliger SL, Gillen DL, Longstreth WT Jr, et al. Elevated risk of stroke among patients with end-stage renal disease. Kidney Int, 2003,64(2):603-609.

[7] Fukunishi I, Kitaoka T, Shirai T, et al. Psychiatric disorders among patients undergoing hemodialysis therapy. Nephron, 2002,91(2):344-347.

[8] Ivan CS, Seshadri S, Beiser A, et al. Dementia after stroke: The Framingham Study. Stroke, 2004,35(6):1264-1268.

[9] Elias MF, Dore GA, Davey A. Kidney disease and cognitive function. Contrib Nephrol, 2013,179:42-57.

[10] Luo S, Qi RF, Wen JQ, et al. Abnormal intrinsic brain activity patterns in patients with end-stage renal disease undergoing peritoneal dialysis: A resting-state functional MR imaging study. Radiology, 2016,278(1):181-189.

[11] Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn Reson Med, 1995,34(4):537-541

[12] 左西年,張喆,賀永,等.人腦功能連接組:方法學(xué)、發(fā)展軌線和行為關(guān)聯(lián).科學(xué)通報,2012,57(35):3399-3413.

[13] Barkhof F, Haller S, Rombouts SA. Resting-state functional MR imaging: A new window to the brain. Radiology, 2014,272(1):29-49.

[14] Zang Y, Jiang T, Lu Y, et al. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis. Neuroimage, 2004,22(1):394-400.

[15] Liang X, Wen J, Ni L, et al. Altered pattern of spontaneous brain activity in the patients with end-stage renal disease: A resting-state functional MRI study with regional homogeneity analysis. PLoS One, 2013,8(8):e71507.

[16] Chen HJ, Qi R, Kong X, et al. The impact of hemodialysis on cognitive dysfunction in patients with end-stage renal disease: A resting-state functional MRI study. Metab Brain Dis, 2015,30(5):1247-1256.

[17] 孔祥.基于低頻振蕩振幅算法靜息態(tài)功能MRI研究終末期腎病血液透析患者的腦活動.中華放射學(xué)雜志,2014,48(10): 827-831.

[18] Zou QH, Zhu CZ, Yang Y, et al. An improved approach to detection of amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF) for resting-state fMRI: Fractional ALFF. J Neurosci Meth, 2008,172(1):137-141.

[19] 劉代洪,段姍姍,張久權(quán),等.基于亞頻段低頻振幅分析2型糖尿病患者靜息態(tài)腦功能的MRI研究.中華放射學(xué)雜志,2015,49(11):801-806.

[20] Zheng G, Wen J, Zhang L, et al. Altered brain functional connectivity in hemodialysis patients with end-stage renal disease: A resting-state functional MR imaging study. Metab Brain Dis, 2014,29(3):777-786.

[21] Ma X, Jiang G, Li S, et al. Aberrant functional connectome in neurologically asymptomatic patients with end-stage renal disease. PLoS One, 2015,10(3):e0121085.

[22] Chen HJ, Wang YF, Qi R, et al. Altered amygdala resting-state functional connectivity in maintenance hemodialysis end-stage renal disease patients with depressive mood. Mol Neurobiol, 2017,54(3):2223-2233.

[23] Tang Y, Kong L, Wu F, et al. Decreased functional connectivity between the amygdala and the left ventral prefrontal cortex in treatment-naive patients with major depressive disorder: A resting-state functional magnetic resonance imaging study. Psychol Med, 2013, 43(9):1921-1927.

[24] Jutten C, Herault Z. A neuromimetic solution for the problem of sources discrimination. Trait Signal, 1988,5(6):389-403.

[25] Groves AR, Beckmann CF, Smith SM, et al. Linked independent component analysis for multimodal data fusion. Neuroimage, 2011,54(3):2198-2217.

[26] Ni L, Wen J, Zhang LJ, et al. Aberrant default-mode functional connectivity in patients with end-stage renal disease: A resting-state functional MR imaging study. Radiology, 2014,271(2):543-552.

[27] Damoiseaux JS, Rombouts SA, Barkhof F, et al. Consistent resting-state networks across healthy subjects. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006,103(37):13848-13853.

[28] Beckmann CF, Smith SM. Tensorial extensions of independent component analysis for multisubject fMRI analysis. Neuroimage, 2005,25(1):294-311.

[29] Van Den Heuvel MP, Stam CJ, Boersma M, et al. Small-world and scale-free organization of voxel-based resting-state functional connectivity in the human brain. Neuroimage, 2008,43(3):528-539.

[30] He Y, Wang J, Wang L, et al. Uncovering intrinsic modular organization of spontaneous brain activity in humans. PLoS One, 2009,4(4):e5226.

[31] Zhang XD, Wen JQ, Xu Q, et al. Altered long- and short-range functional connectivity in the patients with end-stage renal disease: A resting-state functional MRI study. Metab Brain Dis, 2015,30(5):1175-1186.