肺癌PD1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)治療療效預(yù)測標(biāo)志物第18屆世界肺癌大會(huì)相關(guān)研究綜述

陳冠璇 宋現(xiàn)讓

在腫瘤細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞的相互作用中，腫瘤細(xì)胞表面的程序化死亡受體的配體（programmed cell deathligand 1,PD-L1）與免疫效應(yīng)細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞）表面的程序化死亡受體-1（programmed cell death-1,PD-1）的結(jié)合，以及腫瘤細(xì)胞表面的CD80/CD86分化抗原與T淋巴細(xì)胞表面的CTLA-4的結(jié)合，傳遞免疫抑制信號(hào)，是腫瘤細(xì)胞逃避淋巴細(xì)胞殺傷的重要機(jī)制。針對這兩個(gè)抑制信號(hào)途徑的免疫靶向治療是近年來最令人矚目的進(jìn)展之一。

2017年10月在日本橫濱召開的第18屆世界肺癌大會(huì)上，腫瘤免疫治療是一個(gè)重要的主題，不僅有多項(xiàng)有關(guān)肺癌免疫治療的臨床試驗(yàn)被與會(huì)者關(guān)注，有關(guān)免疫治療療效預(yù)測的標(biāo)志物的研究也是熱點(diǎn)之一。研究者期望如同肺癌靶向治療一樣找到明確的標(biāo)志物來篩選免疫治療有效的患者，最大程度地讓患者獲益，避免不必要的昂貴且無效的治療。本文通過整理分析本次大會(huì)上關(guān)于肺癌免疫治療標(biāo)志物的內(nèi)容，以幫助臨床醫(yī)生選擇合適的生物標(biāo)志物來篩選能夠獲益的患者和對治療療效進(jìn)行有效評(píng)估。

1 PD-L1表達(dá)

Nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab的Checkmate 026、Keynote-010和OAK研究均表明PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC患者中的療效與腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)水平相關(guān)。食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了單藥Pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)水平≥50%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的一線治療。但是PD-L1作為PD-1/PD-L1抑制劑的療效預(yù)測指標(biāo)尚存較大爭議，Checkmate 017研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)水平與PD-1抑制劑在肺鱗癌中的療效無關(guān)。部分PD-L1陰性患者也可以從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益。而且不同平臺(tái)間檢測PD-L1表達(dá)水平的一致性不佳，尚沒有得到普遍認(rèn)可的檢測方法，PD-L1的Cutoff值如何確定也爭議不斷，PD-L1表達(dá)到什么程度可以應(yīng)用免疫治療目前并不明確。

在本次大會(huì)上，有幾項(xiàng)研究分析了與PD-L1表達(dá)相關(guān)的臨床病理因素。例如有研究表明PD-L1在肺鱗癌患者中表達(dá)率高于腺癌，與其他因素如性別、年齡、是否吸煙、病理類型、腫瘤分期均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[1-3]。Shi等[4]統(tǒng)計(jì)分析了來自34項(xiàng)臨床試驗(yàn)的9,934例患者，PD-L1高水平表達(dá)與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）野生型（OR=0.68,95%CI:0.48-0.96,P=0.03）、非腺癌（OR=0.68,95%CI:0.47-0.98,P=0.04）、KRAS突變（OR=1.27,95%CI:1.02-1.58,P=0.03）明顯相關(guān)。大部分研究認(rèn)為PD-L1高水平表達(dá)與EGFR野生型及KRAS突變是相關(guān)的，但幾乎所有相關(guān)研究結(jié)果都表明PD-L1表達(dá)與ALK不存在相關(guān)性[5,6]。

PD-L1表達(dá)的相關(guān)因素，有一項(xiàng)研究結(jié)果與其他研究不盡相同，該選擇接受手術(shù)治療的508例患者，以1%為臨界點(diǎn)判定PD-L1陽性，結(jié)果陽性者為188例（37.0%）。多因素Logistic回歸分析PD-L1陽性表達(dá)與較晚分期、血管密度、高水平C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）相關(guān)。吸煙指數(shù)與高水平CRP與 PD-L1表達(dá)明顯相關(guān)[5]。這可能與不同研究選擇的臨界點(diǎn)不同有一定關(guān)系。關(guān)于血管密度，有研究證明前期使用抗血管生成藥物的患者，再接受免疫抑制劑效果不佳，無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）（P=0.044,4）、總生存期（overall survival,OS）（P=0.074,1）顯著縮短[7]。

除了檢測腫瘤組織PD-L1的表達(dá)水平外，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells,CTCs）也可用來檢測PD-L1表達(dá)水平。Tanizaki等[8]報(bào)道，晚期NSCLC患者nivolumab治療前收集外周血并分離CTCs，該研究結(jié)果顯示，CTCs的PD-L1表達(dá)不能預(yù)測藥物療效，但是，PFS＜6個(gè)月組CTCs的PD-L1表達(dá)水平明顯要高于PFS＞6個(gè)月組。所以，CTCs的PD-L1表達(dá)水平雖然不能預(yù)測nivolumab療效，但是其對預(yù)后的評(píng)估作用不可忽視[9]。

另外有檢測可溶性抗原的研究。一項(xiàng)入組22例患者，使用PD-L1/PD-1抑制劑的研究[10]結(jié)果表明sPD-L1（soluble PD-L1）與腫瘤組織中PD-L1表達(dá)水平無相關(guān)性，雖然OS及PFS 跟sPD-L1沒有相關(guān)性，但是sPD-L1低水平組的OS要高，特別是腺癌患者。Kang等[3]檢測了2014年4月-2017年1月的164例肺癌患者治療前后血漿中的sPD-L1水平，同時(shí)測定了73例健康人的sPD-L1水平作為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者血漿中sPD-L1水平高于肺部良性疾病的患者。sPD-L1低表達(dá)組的OS高于高表達(dá)組（28.0個(gè)月vs12.0個(gè)月，P＜0.001）兩組的PFS沒有差異。化療有效患者的sPD-L1水平明顯下降，而病情進(jìn)展患者的sPD-L1水平明顯升高。EGFR突變患者的sPD-L1明顯高于野生型患者。sPD-L1水平與年齡、性別、是否吸煙、病理類型、腫瘤分期沒有相關(guān)性。

綜合上述研究的結(jié)果分析，腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)水平與很多因素相關(guān)，所以，并不是全部高表達(dá)PD-L1的患者均能在免疫治療中獲益。在正常情況下，激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以誘導(dǎo)、維持免疫耐受，阻止過度的炎癥反應(yīng)對機(jī)體的傷害，并在自身免疫性疾病的發(fā)生具有積極作用。當(dāng)抗原清除，免疫應(yīng)答完成后，T細(xì)胞的PD-1表達(dá)減少。在腫瘤組織中，PD-L1是由T 細(xì)胞分泌的γ-干擾素（interferon-γ,IFN-γ）誘導(dǎo)表達(dá)的，PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)量增加意味著免疫細(xì)胞抗腫瘤活性的進(jìn)行。PD-1持續(xù)性在T細(xì)胞表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞的衰竭，所以，筆者認(rèn)為PD-1/PD-L1的表達(dá)本身是動(dòng)態(tài)變化的，在某一時(shí)間點(diǎn)的檢測值，可能并不能完全反映整體的實(shí)際情況，可能需要結(jié)合其他反映免疫反應(yīng)的因素進(jìn)行分析。

機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)的發(fā)揮不僅依賴于PD-L1介導(dǎo)的抑制性信號(hào)的解除，還依賴于細(xì)胞毒性T細(xì)胞。因此同時(shí)檢測組織PD-L1及CD8+細(xì)胞的狀態(tài)可能更有預(yù)測價(jià)值。Wu等[1]根據(jù)腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)將肺癌患者分為4型，即type I（PD-L1+CD8+）、type II（PD-L1-CD8-）、type III PDL1+CD8-）和type IV（PD-L1-CD8+），共入組58例肺癌早期患者，大部分為腺癌I期患者。PD-L1表達(dá)陽性率為74.14%（43/58），低表達(dá)為60.34%（35/58），中度表達(dá)29.31%（17/58），高表達(dá)1.72%（1/58）。I型72.41%（42/58），II型6.90%（4/58），III型1.72%（1/58），IV型18.97%（11/58）。PD-L1+CD8+最多，PD-L1+CD8-占比最少。該研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞浸潤情況跟年齡、性別、分期及病理類型均沒有相關(guān)性。所以，該項(xiàng)研究者認(rèn)為，應(yīng)用免疫抑制劑治療前，檢測組織PD-L1及CD8+細(xì)胞的狀態(tài)可以提高有效率。但是，壁報(bào)中并未展示不同分型患者治療獲益的相關(guān)數(shù)據(jù)，該研究的進(jìn)一步數(shù)據(jù)，非常值得期待。

相似的研究來自Wang等[11]，檢測了168例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織PD-L1及CD8+TILs的狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平≥5%或TILs PD-L1表達(dá)水平＞1%界定為PD-L1陽性。72例患者的腫瘤細(xì)胞或TILs表面均有PD-L1表達(dá)，占總數(shù)的42.9%。CD8+TILs與PD-L1表達(dá)有顯著相關(guān)性。PD-L1與OS及PFS沒有相關(guān)性。腫瘤間質(zhì)CD8+TIL越多OS及PFS越長，并且是良好預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素。

黑色素瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療開始較肺癌更早，預(yù)測其療效標(biāo)志物的研究更加深入。一項(xiàng)研究[12]認(rèn)為，CD8+細(xì)胞的總數(shù)并不是黑色素瘤預(yù)后的關(guān)鍵，起決定作用的是CD69+CD103+腫瘤駐留CD8+T細(xì)胞數(shù)量，在這些腫瘤駐留CD8+T表面PD1的表達(dá)更多，同時(shí)這類細(xì)胞在使用免疫抑制劑治療早期會(huì)顯著增殖。研究者認(rèn)為，腫瘤駐留CD8+T有可能會(huì)成為預(yù)測免疫抑制劑療效的標(biāo)志物。

2 腫瘤突變負(fù)荷及基因突變修復(fù)能力

腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）是指每百萬堿基中被檢測出的體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。理論上TMB越高，新的腫瘤相關(guān)抗原的產(chǎn)生就越多，就越有可能刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答，配合抑制性免疫信號(hào)的解除，治療效果會(huì)越好[13]。錯(cuò)配修復(fù)基因（mis-match repair,MMR）編碼的蛋白與基因的錯(cuò)配修復(fù)有關(guān)。MMR功能缺陷造成微衛(wèi)星不穩(wěn)定（mic rosatelliteinstability,MSI）和體細(xì)胞基因變異得不到修復(fù)，TMB也就會(huì)高。MSI本身就是一種帶有微衛(wèi)星變化的基因超突變狀態(tài)。通常而言，絕大部分MSI-H的樣本，TMB也較高，但反之則不一定成立。鑒于MMR、MSI和TMB三者之間的相互關(guān)系，三者均有作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療標(biāo)志物的理論可行性。

TMB檢測的方法是基因組分析，方法包括全基因組測序、全外顯子測序和選擇性基因測序，有研究認(rèn)為不同大小的測序組合會(huì)影響TMB準(zhǔn)確度。TMB的cut-off值以及不同瘤種間是否存在差異還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前普遍認(rèn)同＜6 mutations/Mb定義為TMB低，≥20 mutations/Mb定義為TMB高。

1.3.1 克氏原螯蝦的飼養(yǎng)管理。年底清塘后，撒生石灰525 kg/hm2進(jìn)行消毒，用旋耕機(jī)翻耕1遍。在田間和環(huán)溝中栽種伊樂藻、輪葉黑藻等沉水植物，中間零散栽種水花生、水葫蘆等挺水植物。整個(gè)冬季田面水深保持在25～35 cm，促進(jìn)水生植物的生長[6]。次年3月份，施腐熟的農(nóng)家肥2 250～3 000 kg/hm2肥水。在環(huán)溝邊設(shè)置若干個(gè)投料點(diǎn)，投飼量以當(dāng)天吃完為宜。飼料主要為玉米、小麥、小雜魚、螺螄等，后期搭配全價(jià)配合飼料。

基因分析發(fā)現(xiàn)，在肺癌中攜帶下述基因變異的患者，TMB更有可能高：RRM1、TP53、FANCE、NEIL1、POLE、POLG、FANCE、GEN1、RPA1。而NSCLC中有確定藥物治療靶點(diǎn)突變的患者，如EML4-ALK融合、EGFR突變、ROS1重排、BRAF融合等，通常TMB表達(dá)較低。

一項(xiàng)研究納入了147例肺癌患者，檢測450個(gè)基因包括全部外顯子及部分內(nèi)含子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)KRAS突變組的TMB值（中位TMB=10.6）明顯高于野生型組患者（中位TMB=4.6，P=0.027）。EGFR突變組的TMB值明顯低于EGFR野生型組（中位TMB=8.4，P=0.034）。TK融合組的TMB中位值為6.5，與其他組沒有顯著差異。15%EGFR野生型組患者的TMB值＞20，而只有6%EGFR突變組患者屬于高TMB[14]。

鑒于全外顯子測序（whole exome sequencing,WES）價(jià)格昂貴，Chen等[15]比較了目標(biāo)基因組分析（targeted genomic profiling,TGP）和WES對27例NSCLC患者TMB的分析，發(fā)現(xiàn)TGP（811個(gè)基因）和WES結(jié)果具有高度一致性（R2=0.71,P＜0.05）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)MMR基因突變僅發(fā)生在高TMB的患者（錯(cuò)配修復(fù)基因?yàn)镸SH2、PMS2）。對使用了Pembrolizumab治療的34例患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)使用TGP及WES進(jìn)行療效預(yù)測的AUC分別為0.80、0.84。這些結(jié)果說明，TGP可以替代WES作為TMB檢測技術(shù)。對8例患者的腫瘤組織及ctDNA同時(shí)檢測TMB，發(fā)現(xiàn)結(jié)果也高度一致（R2=0.80,P＜0.05），說明可以考慮選擇無創(chuàng)的液體活檢替代有創(chuàng)的組織活檢。

Iijima等[16]的研究也得到了相同的結(jié)論，14例接受nivolumab治療的患者，在治療前及治療后的1周、2周、4周、6周、8周抽取外周血進(jìn)行53個(gè)目標(biāo)基因進(jìn)行二代測序并與組織進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高TMB患者用藥2周內(nèi)就可根據(jù)突變等位基因頻率（mutation allelic frequency,MAF）下降情況判斷療效。

3 腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變

除研究總的基因突變狀況與免疫治療有效性的關(guān)系外，人們也期望能發(fā)現(xiàn)某個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的突變能夠預(yù)測免疫治療的有效性。有研究[17,18]表明EGFR突變或ALK重排的NSCLC患者使用PD-1/L1無效，機(jī)制尚不清楚。Liu等[19]的研究納入745例患者，分為EGFR/ALK陽性組（344例）和EGFR并ALK陰性組（401例）。陽性組5.52%PD-L1+/CD8+；11.92% PD-L1-/CD8+；18.90% PD-L1+/CD8-；63.66% PD-L1-/CD8-。EGFR并ALK陰性組13.97% PD-L1+/CD8+；6.98% PD-L1-/CD8+；30.42% PD-L1+/CD8-；48.63%PD-L1-/CD8-。結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR/ALK陽性患者PD-L1+/CD8+對較低而PD-L1-/CD8-則明顯較高。EGFR/ALK陽性組患者的亞組5年生存率存在明顯差異（PD-L1+/CD8+:41.9%,PD-L1-/CD8+:91.0%,PD-L1+/CD8-:75.4%,PD-L1-/CD8-:69.7%,P=0.003）。然而在EGFR并ALK陰性組差異則不顯著（PD-L1+/CD8+:66.5%,PD-L1-/CD8+:76.9%,PD-L1+/CD8-:62.3%,PD-L1-/CD8-:70.6%,P=0.341）。但是使用Nivolumab治療患者，雖然EGFR突變陽性患者療效不佳，但是仍有部分患者明顯獲益，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究[20]。

4 免疫效應(yīng)標(biāo)志物

PD-1/PD-L1免疫治療，是解除免疫抑制從而提高效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，以達(dá)到控制腫瘤的目的。所以，假設(shè)治療有效，那么T細(xì)胞活化的下游一系列炎癥因子理論上都應(yīng)該升高，例如IFN-γ、TNF-α、IL-6等，所以，炎癥因子可能是預(yù)測免疫治療的標(biāo)志物。

一項(xiàng)研究入組了17例NSCLC和21例黑色素瘤、接受nivolumab治療的患者，發(fā)現(xiàn)INFγ與PFS、OS、疾病控制率（disease control rate,DCR）相關(guān)，INFγ中、高水平組PFS顯著高于低表達(dá)組（5.1個(gè)月vs2.0個(gè)月，P=0.012,4），兩組的OS雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但中、高水平組要長于低水平組（10.2個(gè)月vs4.9個(gè)月，P=0.068,7）[21]。另有研究[22]表明，使用nivolumab或pembrolizumab的NSCLC患者，治療1周內(nèi)血清IL-6、CRP升高組有效率顯著高于未升高組，而TNF-α升高組患者，未表現(xiàn)出顯著的有效率。

Kowanetz認(rèn)為效應(yīng)T細(xì)胞（T-effector,Teff）的基因表達(dá)（gene expression,GE）情況可以反映免疫抑制劑治療前的免疫狀態(tài)。作者分析了753例使用atezolizumab的NSCLC患者的III期臨床試驗(yàn)（OAK）的結(jié)果。將PD-L1、CXCL9、IFNγ這3個(gè)基因作為Teff的標(biāo)志，檢測Teff GE，同時(shí)檢測腫瘤組織PD-L1的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Teff GE越高，PFS獲益越顯著。用Teff GE的中位值將患者分組，高表達(dá)組的PFS顯著高于低表達(dá)組（HR=0.73,95%CI:0.58-0.91）。作者同時(shí)認(rèn)為，使用Teff GE來預(yù)測atezolizumab的療效較PD-L1更為敏感，因?yàn)槟壳皵?shù)據(jù)顯示使用Teff GE來預(yù)測，50%的患者可以有PFS的獲益[23]。

5 血細(xì)胞計(jì)數(shù)

除以上指標(biāo)外，血細(xì)胞計(jì)數(shù)等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在預(yù)測免疫治療療效方面也有較好效果。本次大會(huì)有多項(xiàng)研究對此進(jìn)行了報(bào)道。

一項(xiàng)研究回顧性分析了134例晚期或者復(fù)發(fā)使用Nivolumab的NSCLC患者，分析患者實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)的常規(guī)指標(biāo)，包括：中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count,ANC）、淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（absolute lymphocytes count,ALC）、單核細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（absolute monocytes count,AMC）、嗜酸性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（absolute eosinophil count,AEC）、CRP以及乳酸脫氫酶水平。多因素分析結(jié)果表明，低水平ANC、高水平ALC、高水平AEC是較好的PFS、OS的獨(dú)立相關(guān)因素。將以上3個(gè)指標(biāo)做不同分組分析，全部符合3個(gè)條件的患者預(yù)后最好，僅符合一個(gè)條件的，預(yù)后最差，中位PFS分別是209 d、87 d、42 d，藥物有效率分別為43.5%、27.1%、5.9%[8]。另外一項(xiàng)研究，應(yīng)用免疫抑制劑治療2個(gè)周期后，ANC＜4,000患者的OS明顯延長（NRvs4.9 個(gè)月，P=0.02）。ALC升高患者的DCR有所增加（147vs155,P=0.05）。該研究還同時(shí)發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者腫瘤組織中TTF1表達(dá)水平與免疫治療有效率相關(guān)（88%vs45%,P=0.03），ALC≥1,000患者的TTF1陽性率更高（82%vs45%,P=0.05）[24]。一項(xiàng)應(yīng)用nivolumab的研究發(fā)現(xiàn)，19例患者治療前低水平ANC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）和血小板、淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio,PLR）生存期更長，治療過程中NLR升高反映疾病進(jìn)展[25]。

Soyano等[26]的研究納入了157例應(yīng)用nivolumab或pembrolizumab的NSCLC患者，結(jié)果表明治療前高水平的ANC、AMC、NLR、MLR患者的預(yù)后更差。治療前ANC/ALC≥5.9患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于ANC/ALC＜5.9患者（HR=1.65,95%CI:1.06-2.56,P=0.027）（HR=1.65,95%CI:1.17-2.34,P=0.005）。治療前MLR≥11.3組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=2.13,95%CI:1.32-3.44,P=0.002）。

6 綜合分析模型

以上單一標(biāo)志物的應(yīng)用并不十分理想，目前有研究將涉及PD-1療效的影響因素綜合起來設(shè)計(jì)成數(shù)學(xué)模型來提高預(yù)測免疫治療效果的準(zhǔn)確性。

一項(xiàng)研究[27]將使用PD-1抗體的NSCLC患者提取361份關(guān)注區(qū)域（region of interest,ROIs）樣本和254,205個(gè)細(xì)胞核，總結(jié)出一個(gè)新型的數(shù)字病理系統(tǒng)，用以預(yù)測使用PD-1抗體的療效。系統(tǒng)通過計(jì)數(shù)腫瘤的ROIs的細(xì)胞核的形態(tài)特征，包括大小、圓度、周長等與平均值或標(biāo)準(zhǔn)制定差異以及核內(nèi)部特征（主要是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)）就可以預(yù)測療效。作者認(rèn)為，細(xì)胞核的形態(tài)學(xué)特征要比多形性及異質(zhì)性測量數(shù)據(jù)（pleomorphism and heterogeneity measurement data,CFLCM）還要重要。雖然本次分析的樣本量不足夠，結(jié)果穩(wěn)定性可能受到影響，但是作者認(rèn)為針對病理組織使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)測療效是可行的。

Wungki等[13,28]則將性別（Sex）、ECOG評(píng)分、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、治療后NLR減治療前NLR（Delta NLR=DNLR）等參數(shù)設(shè)計(jì)成iSEND計(jì)算模型，將使用nivolumab的患者進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)評(píng)分好的患者預(yù)后好，PFS分別為17.4個(gè)月vs5.1個(gè)月（HR=0.32,95%CI:0.20-0.50,P＜0.000,1）。

7 展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤其效果除與腫瘤細(xì)胞免疫抑制信號(hào)的解除有關(guān)外，還與腫瘤免疫刺激信號(hào)強(qiáng)弱、免疫效應(yīng)細(xì)胞功能的發(fā)揮及其他免疫抑制信號(hào)途徑的活動(dòng)有關(guān)，機(jī)制相對復(fù)雜，找到單一標(biāo)志物有效篩選敏感患者的可能性較低。因此，該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)一是尋找更適合的標(biāo)志物，例如一項(xiàng)入組504例鱗癌及522例腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，不論何種病理類型，EAM相關(guān)的基因過度表達(dá)均可以導(dǎo)致CD4/CD8 T細(xì)胞下降和B/Treg細(xì)胞增加，影響免疫治療療效[29]；二是利用大數(shù)據(jù)進(jìn)行更深的挖掘，從而建立綜合預(yù)測模型，多維度預(yù)測治療敏感性。另外，對標(biāo)志物檢測技術(shù)和判別標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一化也很有必要。