非小細胞肺癌手術(shù)入路及切除方式研究進展

楊煥松 牟巨偉

世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率均居男性惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率居第三位，死亡率則居第二位[1]。在中國，肺癌發(fā)病率和死亡率均列惡性腫瘤之首，分別為48.32/10萬和39.27/10萬。肺癌已經(jīng)是危害人類健康的頭號殺手，而且呈繼續(xù)上升趨勢[2]。因此，對于肺癌的治療一直都是醫(yī)療工作者的研究重點。

目前，治療肺癌的主要臨床方法包括外科手術(shù)切除病灶、化療、放療、生物工程藥物靶向治療配合的多學科綜合治療，其中外科手術(shù)目前仍是治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的重要方法[3]。外科手術(shù)治療肺部腫瘤最早可追溯到1933年[4]，經(jīng)過多年的發(fā)展，手術(shù)方式已經(jīng)包括開胸手術(shù)、多孔及單孔胸腔鏡輔助手術(shù)、新興的達芬奇機器人手術(shù)和劍突下胸腔鏡手術(shù)等多種形式[4]，各種手術(shù)方式具有不同的優(yōu)缺點及應(yīng)用條件。

1 肺癌外科手術(shù)入路

1.1 傳統(tǒng)開胸手術(shù)的介紹 早期的肺癌切除手術(shù)經(jīng)歷了前外側(cè)切口、外側(cè)切口及后外側(cè)切口的發(fā)展過程，配合橫斷肋骨甚至胸骨正中切開等來滿足特殊部位切除的需要，患者并發(fā)癥嚴重，并發(fā)癥發(fā)生率高，術(shù)后疼痛嚴重及肩關(guān)節(jié)運動功能受損嚴重，嚴重影響生活質(zhì)量，20世紀80年代出現(xiàn)了非離斷肌肉的開胸手術(shù)，對于后外側(cè)切口患者只離斷背闊肌的1/3，對于肋間切口患者基本不離斷肌肉，新型Navarro牽開器的出現(xiàn)，只需4英寸的切口和2英寸的肋間牽開距離，使得原有圓柱形視野擴展為圓錐形視野[5]，既保證了手術(shù)的順利進行，又減輕了術(shù)后疼痛，研究表明該手術(shù)可完成絕大部分臨床評估可行外科干預(yù)患者的手術(shù)，并且與傳統(tǒng)的大切口手術(shù)相比無明顯生存差異[1]。如今我們提到的開放手術(shù)已經(jīng)不是傳統(tǒng)意義上的后外側(cè)大切口甚至切除肋骨，最小限度地分離肋間肌肉和肋骨配合運用先進的操作設(shè)備已成為如今開放手術(shù)的常態(tài)[6]。開胸手術(shù)的優(yōu)勢在于術(shù)者可以直接觸及肺組織，這在腫瘤組織侵犯血管和新輔助化療后解剖平面粘連消失等患者的手術(shù)中尤為重要。

1.2 電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery,VATS）手術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀 VATS在1992年被首次應(yīng)用于治療肺癌[7]，自此以后，越來越多的外科醫(yī)生試圖采取這一技術(shù)以期減少手術(shù)損傷，目前對于國內(nèi)胸腔鏡的使用量并沒有詳細的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，不過據(jù)估計，在2016年中國有一半的肺葉切除手術(shù)是通過胸腔鏡完成的[3]。胸腔鏡手術(shù)已經(jīng)不再是一個新鮮事物或一種趨勢，而是已經(jīng)成熟應(yīng)用于臨床多種胸部疾病治療。歐洲胸外科協(xié)會的一項納入287,771例患者的研究表明胸腔鏡組在心肺并發(fā)癥、肺不張、通氣功能障礙和切口感染等主要術(shù)后并發(fā)癥方面的發(fā)生率明顯低于開放手術(shù)組，術(shù)后疼痛和術(shù)后住院時間均優(yōu)于開放手術(shù)組，還特別提出在70歲以上人群、營養(yǎng)不良患者及伴有心功能不全患者中，胸腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后住院時間均優(yōu)于開放手術(shù)組[8]，這也為身體條件不能滿足傳統(tǒng)手術(shù)要求的患者提供了手術(shù)機會和延長生存期的可能。甚至有雙盲隨機試驗研究表明，VATS對于治療早期NSCLC是最佳選擇，因為它能在術(shù)后第1年內(nèi)減少患者疼痛感，從而提高患者生活質(zhì)量[9]，原因可能在于隨著切口的減小，炎癥反應(yīng)隨之降低[10]，于是有人提出，是否隨著切口的越來越小獲益會增加，于是在三孔VATS的基礎(chǔ)上單操作孔和單孔VATS應(yīng)運而生。單孔VATS于2004年被Rocco首次用于肺楔形切除，于2011年在第一次被剛薩雷斯報道應(yīng)用于臨床肺葉切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃[11]，近幾年得到了迅速發(fā)展，已經(jīng)應(yīng)用于氣胸、感染性疾病、良惡性腫瘤等疾病的治療。多項研究[12,13]表明在術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)時間、淋巴結(jié)清掃、胸管引流時間、住院時間和失血量等方面單孔VATS優(yōu)于多孔VATS。有研究[14]分析了8篇文章，僅其中1篇認為傳統(tǒng)胸腔鏡優(yōu)于單孔，其余文章表明單孔優(yōu)于多孔。因此，總的研究結(jié)果顯示，單孔胸腔鏡在治療NSCLC方面并不遜色于傳統(tǒng)VATS手術(shù)，甚至在某些方面優(yōu)于傳統(tǒng)胸腔鏡手術(shù)。但是，目前單孔VATS仍然存在一些不足，第一，單孔VATS要求所有操作在一個孔內(nèi)進行，所以普通胸腔鏡器械會互相干擾，而專業(yè)單孔器械價格比較昂貴，會加重患者經(jīng)濟負擔，另外部分本身肋間隙狹窄患者也會增加手術(shù)難度，甚至造成肋間神經(jīng)損傷而出現(xiàn)術(shù)后疼痛。第二，對于腫瘤侵及胸壁、大血管或神經(jīng)或者腫瘤壞死易出血等腫瘤情況復(fù)雜的患者，不應(yīng)考慮單孔[15]。第三，單孔胸腔鏡的開展情況在世界各地情況并不一致，在中國、西班牙、日本等國開展較多而在英國等歐洲國家開展較少[14]，所以全世界范圍內(nèi)推廣單孔VATS技術(shù)還面臨一定挑戰(zhàn)。第四，單孔VATS手術(shù)缺乏詳盡的應(yīng)用共識和操作規(guī)范，少數(shù)人盲目追求單孔手術(shù)，不利于患者的安全和疾病的治療。第五，各項研究結(jié)果中，手術(shù)時間彼此差距較大，這可能與術(shù)者的熟練度有關(guān)，因此提高術(shù)者水平、確定統(tǒng)一的手術(shù)程序和標準對于提高和發(fā)展這項技術(shù)至關(guān)重要[16]。盡管單孔胸腔鏡肺葉切除技術(shù)剛剛興起數(shù)年，仍需大量的數(shù)據(jù)和時間來證明其較多孔胸腔鏡手術(shù)的優(yōu)越性，但其安全性及可行性已得到證實，并且在氣管、血管、隆突重建和袖式切除等復(fù)雜手術(shù)中也已得到應(yīng)用[17]。

1.3 劍突下VATS的優(yōu)勢 單孔胸腔鏡手術(shù)近幾年快速發(fā)展，但由于操作時肋間神經(jīng)的破壞和卡壓導致術(shù)后患者肋間神經(jīng)疼痛和胸壁麻木感一直是一個未能解決的棘手問題[18]，不同文獻顯示關(guān)于胸腔鏡手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率在11%-80%之間不等[19]，而經(jīng)劍突下進行胸腺切除時，由于不經(jīng)過肋間隙則不會出現(xiàn)術(shù)后肋間慢性疼痛的問題[20]，于是在2014年第一次有人嘗試通過劍突下4 cm長切口進行肺葉切除術(shù)[21]，之后有多項研究表明劍突下腔鏡術(shù)后慢性疼痛較經(jīng)肋間手術(shù)明顯減輕[18]，這一手術(shù)方式雖然成熟應(yīng)用于胸腺切除，應(yīng)用于肺部手術(shù)仍處于探索階段，仍然需要更多的中心和更好的隨機對照實驗來驗證其短期并發(fā)癥和遠期生存率與傳統(tǒng)VATS手術(shù)是否存在差異。

1.4 機器人手術(shù)的現(xiàn)狀 為了解決胸腔鏡手術(shù)學習曲線不穩(wěn)定、手眼協(xié)調(diào)性差、設(shè)備靈活性差、二維視圖下人體解剖形態(tài)失真等問題，機器人手術(shù)系統(tǒng)應(yīng)運而生[7,22]，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)是目前唯一一個被廣泛應(yīng)用于各類外科手術(shù)的完整機器人手術(shù)系統(tǒng)，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，達芬奇機器人系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)展到第四代（standand、s、si、x），每一代都在原有基礎(chǔ)上對安全性、靈活性和功能方面進行了提升[23]，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)由控制臺、床旁機械臂及成像系統(tǒng)組成，外科醫(yī)生在無菌區(qū)以外通過控制臺操縱無菌區(qū)內(nèi)的機械臂，成像系統(tǒng)則集中了機器人系統(tǒng)的核心處理器和成像系統(tǒng)，通過高度敏感的傳感器，醫(yī)生6 HZ大小以內(nèi)的震動可被有效濾除保證手術(shù)的準確性，機械臂上的高分辨率三D攝像頭對手術(shù)視野放大10倍-15倍，從而提供更加清晰的手術(shù)畫面，保證微細結(jié)構(gòu)的安全處理[7,23]，機器人手術(shù)入路的選擇在不同機構(gòu)中，甚至同一機構(gòu)不同時期也不盡相同，Gharagozloo等[24]描述了一種混合技術(shù)，3個機器臂被安置在第5、第6和第8肋間隙用于分離肺門組織，然后外科醫(yī)生返回手術(shù)臺繼續(xù)離斷血管氣管和肺組織，Jang等[25]把鏡頭放置在腋中線第七肋間，一個機械臂放置在腋后線第6或7肋間隙，另一個放置在第5肋間隙乳房下緣，Cerfolio等[26]則把4個機械臂全部放置在第七肋間隙腋中線與脊柱旁線之間，對此目前尚無統(tǒng)一的標準，也沒有研究數(shù)據(jù)顯示機械臂不同入路對于手術(shù)效果的影響。目前機器人手術(shù)系統(tǒng)病人的選擇主要為I期和II期NSCLC患者[24,26]，Veronesi等[27]還提出腫瘤最大徑要小于5 cm的患者才適合機器人手術(shù)。那么機器人手術(shù)與開胸手術(shù)及VATS手術(shù)究竟有何異同吶？2011年的一項回顧性對比研究比較了106例機器人肺葉切除術(shù)患者和318例傳統(tǒng)開胸肺葉切除術(shù)患者，結(jié)果表明患者的術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥和死亡率并沒有明顯差別，而機器人組患者住院時間減少，患者主觀生活質(zhì)量明顯提高，但是機器人手術(shù)組手術(shù)時間較開放組明顯延長（2.2 hvs1.5 h）[28,29]；同年的另一項研究則比較了40例機器人手術(shù)患者、40例初次VATS手術(shù)患者和40例既往VATS手術(shù)患者，結(jié)果顯示初次胸腔鏡組手術(shù)時間與機器人組并無統(tǒng)計學差異，機器人組的中轉(zhuǎn)開胸率明顯低于另兩組患者，三組之間術(shù)后并發(fā)癥并無明顯差異[25]。而Marcello和Ricciardi[7,23]的研究表明機器人手術(shù)組的手術(shù)時間明顯長于胸腔鏡和開放手術(shù)組，但學習曲線表明其要獲得可靠的手術(shù)技能所需的病例數(shù)較傳統(tǒng)胸腔鏡手術(shù)少，所需總手術(shù)時間較胸腔鏡手術(shù)短。手術(shù)中淋巴結(jié)的清掃數(shù)量也是評價手術(shù)效果的一項指標，Cerfolio比較了機器人手術(shù)和開放手術(shù)的淋巴結(jié)清掃數(shù)目和站數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃數(shù)目（17vs15）和站數(shù)（3vs3 N1站，5vs5 N2站）均無統(tǒng)計學差異[28]。Jang等[25]對比了機器人手術(shù)組、腹腔鏡組和既往腹腔鏡手術(shù)組，發(fā)現(xiàn)三者無論是淋巴結(jié)清掃數(shù)量還是清掃站數(shù)均無統(tǒng)計學差異。甚至有研究表明在狹小的操作空間里，機器人系統(tǒng)對于更大范圍清掃N1淋巴結(jié)和更精確清掃N2淋巴結(jié)更有優(yōu)勢[23]。作為新興的手術(shù)技術(shù)，機器人手術(shù)系統(tǒng)也有一些固有的優(yōu)勢，第一，機器人手術(shù)是在胸腔完全封閉的情況下進行的，通過注入溫暖的二氧化碳氣體使胸廓膨脹，這不僅提供充足的操作空間，也避免了柔軟的肺組織直接與手術(shù)室干燥寒冷的空氣接觸，并且由于膈肌被氣體擠壓下移，減少了膈肌誤損傷的可能[30]。第二，機械臂定義的7個自由度可以完美模擬手部活動，并且應(yīng)用零度相機，較胸腔鏡系統(tǒng)普遍使用的30度相機能更真實地展現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)，從而避免副損傷[30]。當然機器人手術(shù)高昂的費用問題是不容忽視的，多項研究表明機器人手術(shù)費用明顯高于胸腔鏡手術(shù)[31]，其次外科醫(yī)生通過控制臺操作器械，而即使第四代機器人也無法提供完全一致的力反饋，這對一個外科醫(yī)生來說又是影響手術(shù)安全性的重要因素[7]，最后，目前仍缺乏大型隨機對照實驗驗證其遠期生存情況和生活質(zhì)量與傳統(tǒng)VATS手術(shù)的差異。

2 肺癌手術(shù)切除方式的改變

在1995年，肺葉切除及縱隔淋巴結(jié)清掃被定義為早期NSCLC手術(shù)治療的金標準[32]，隨著外科手術(shù)微創(chuàng)理念的發(fā)展，外科醫(yī)生對于手術(shù)切除范圍也有了新的探索，對于早期肺癌的亞肺葉切除的探索悄然興起，亞肺葉切除包括楔形切除和肺段切除兩種形式，前者根據(jù)病變所在位置決定手術(shù)切除范圍，并不離斷血管和氣管，也不進行淋巴結(jié)清掃，而后者則依據(jù)腫瘤所在位置切除相應(yīng)肺段，離斷血管和氣管并進行淋巴結(jié)清掃[33,34]。目前VATS亞肺葉切除主要應(yīng)用于：①Ia期周圍型NSCLC：直徑≤2 cm，位于肺外1/3，局限于單一肺段內(nèi)，切緣距離/腫瘤直徑比值＞1；N1組、N2組淋巴結(jié)術(shù)中冰凍病理陰性；②肺內(nèi)磨玻璃影（ground-glass opacity,GGO）：直徑＜1.5 cm的純GGO可行楔形切除，如GGO成分不足50%，或距肺邊緣＞2 cm者，應(yīng)行肺段切除；③合并不同肺葉內(nèi)小結(jié)節(jié)需同期手術(shù)切除；④心肺功能較差，F(xiàn)EV1%＜50%患者；⑤肺葉切除術(shù)后再發(fā)癌患者。一項隨機對照實驗[35]對比了肺葉切除與肺段及楔形切除的遠期差異，實驗的目的是為了證明肺段及楔形切除的可行性，結(jié)果卻出人意料，結(jié)果表明肺段和楔形切除組的局部復(fù)發(fā)率是肺葉切除組的3倍，總體生存期也較肺葉組下降。Cao等[36]分析了56篇文章，他根據(jù)手術(shù)方式將研究分為三個組，亞肺段組對比肺葉組、肺段組對比肺葉組以及楔形組對比肺葉組，同時每組又分為主動選擇組、被動選擇組和未區(qū)分組三個亞組，研究的評價指標為總生存時間。在主動選擇組中，亞肺葉組與肺葉組并無明顯區(qū)別，而在被動選擇組和未區(qū)分組中肺葉切除組的生存時間明顯優(yōu)于亞肺葉切除組；在主動選擇組和未區(qū)分組，肺段和肺葉切除組生存期并無明顯差別，而被動選擇組，肺段切除組的生存期明顯劣于肺葉切除組；主動選擇組的楔形切除與肺葉切除也并無明顯差異，被動選擇組和未區(qū)分組的生存期這明顯短于肺葉切除組。由此可見影響患者生存期的主要因素并非切除方式本身，如何有效的選擇合適的患者接受合適的切除方式至關(guān)重要。也有研究認為亞肺葉切除手術(shù)應(yīng)該保證切緣距腫瘤邊緣距離應(yīng)＞2 cm或大于腫瘤最大直徑，才能保證手術(shù)的效果[32]，也有學者提出由于直徑＜2 cm的腫瘤N1和N2淋巴結(jié)陽性率分別為5.3%和6.6%，所以對于亞肺葉切除也應(yīng)常規(guī)清掃淋巴結(jié)，但是同時，由于楔形切除并沒有統(tǒng)一的解剖界限，所以如何劃定淋巴結(jié)清掃區(qū)域又是一項新的挑戰(zhàn)。

3 總結(jié)

隨著科技的進步發(fā)展，各種各樣先進手術(shù)設(shè)備的發(fā)明和微創(chuàng)理念的深入人心，手術(shù)操作者越來越關(guān)注先進技術(shù)和新手段在臨床中的應(yīng)用，胸腔鏡手術(shù)由于其較開胸手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少、遠期效果較傳統(tǒng)手術(shù)無明顯差異等優(yōu)點，得到了臨床和患者的認可從而快速發(fā)展，替代了部分傳統(tǒng)開放手術(shù)，在此基礎(chǔ)上的單孔胸腔鏡、劍突下入路胸腔鏡近幾年也因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢而受到廣泛關(guān)注，關(guān)于手術(shù)切除方式也不斷有人提出新的理念，以求有效切除病變的同時盡可能的保留患者的肺功能，肺段切除和楔形切除被應(yīng)用于早期NSCLC，并且有研究表明在仔細篩選的人群中行肺段和楔形切除手術(shù)，效果與標準的肺葉切除并無明顯差異，所以肺段和楔形切除在認真篩選的人群中可以有效治療疾病、減少并發(fā)癥并提高生活質(zhì)量。機器人輔助胸腔鏡系統(tǒng)更是在保證手術(shù)效果的同時提高了微細結(jié)構(gòu)處理能力和操作精準度，減少了誤損傷的可能。在新技術(shù)和新方案給患者帶來益處的同時也有一些問題亟待解決。第一，由于胸腔鏡手術(shù)的治療效果對于手術(shù)操作者依賴性大，不同地區(qū)和不同中心開展情況有較大差距，因此規(guī)范化的培訓對于推廣胸腔鏡并保證手術(shù)質(zhì)量至關(guān)重要。第二，盡管胸腔鏡手術(shù)有著技術(shù)本身的優(yōu)勢，但仍然有其局限性，尤其是在病變較晚、胸腔廣泛粘連和大出血需要止血的患者中應(yīng)用起來手術(shù)難度較大，因此制定專家共識選擇適應(yīng)證來保證手術(shù)安全有效至關(guān)重要。第三，劍突下入路胸腔鏡手術(shù)和機器人手術(shù)技術(shù)仍處于探索階段，盡管在少數(shù)中心進行了嘗試，距離大規(guī)模推廣仍有很長的路要走，需要更多的前瞻性實驗來驗證其安全性和有效性。第四，楔形和肺段切除技術(shù)雖然在篩選人群中效果與標準肺葉切除無差別，但針對遠期生存率和復(fù)發(fā)率情況并無前瞻性數(shù)據(jù)支持，而在淋巴結(jié)清掃范圍方面也缺少官方的指南，只有這些問題得到解決才能使得新技術(shù)和新方案為患者帶來最大的獲益。