腦出血急性期活血化瘀藥物應(yīng)用的研究現(xiàn)狀與展望

腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)的出血，有較高的病死率和致殘率，尤其在急性期病死率更高。如何最大限度地降低其病死率和致殘率是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重要課題。大量實驗數(shù)據(jù)表明活血化瘀法治療腦出血是安全有效的，但因缺乏權(quán)威性循證醫(yī)學(xué)論證而未被《指南》推薦[1]?，F(xiàn)就活血化瘀藥在腦出血中的應(yīng)用相關(guān)研究，如理論基礎(chǔ)、作用機制、治療時間窗、病例選擇、藥物療效及安全性等問題進行討論如下。

1 腦出血活血化瘀治療的理論基礎(chǔ)

腦出血屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點認為，中風(fēng)皆由內(nèi)因所致，是在氣血陰陽失調(diào)基礎(chǔ)上，風(fēng)、火、痰、瘀等多種因素共同作用于人體，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血逆亂于腦部而發(fā)生的。其病位在腦，病性多為本虛標實、上盛下虛。腦出血后機體發(fā)生復(fù)雜的病理機制，“離經(jīng)之血即為瘀”，出血性中風(fēng)屬“離經(jīng)之血，瘀于腦府”。瘀血少者，病情輕淺，可見在絡(luò)在經(jīng)之癥；瘀血重者，則直中臟腑而出現(xiàn)神昏竅閉之證。清·唐容川說：“ 此血在身不能加于好血而反阻新血生化之機，故凡血證總以去瘀為要”，《血證論》又云“瘀血不去，則出血不止，新血不生”。治療瘀血當(dāng)活血，如《景岳全書》所說：“ 血有蓄而結(jié)之，宜破之逐之”。故中醫(yī)素有“治風(fēng)先治血”之說，為活血化瘀治療腦出血提供了一定的理論依據(jù)[2]。

2 腦出血活血化瘀藥物作用機制

2.1 抑制凝血酶，保護腦神經(jīng) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為[3]，凝血酶是導(dǎo)致腦出血后腦組織受損的重要因素，凝血酶可致腦水腫、炎性反應(yīng)、癲癇等，因此抑制凝血酶活性對治療腦出血起著非常重要的作用。楊萬章[4]、高慧娟等[5]通過對腦出血發(fā)生后血液流變學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)多項指標呈現(xiàn)升高或延長；蘇文理等[6]對腦出血后凝血及活血化瘀制劑丹參酮的應(yīng)用也進行了觀察；魏秀娥等[7]采用重組的水蛭素治療腦出血大鼠干預(yù)組和模型組血腫周圍炎癥細胞浸潤對照研究；崔桂云等[ 8]通過立體定位技術(shù)向?qū)嶒灤笫笞⑸淠?，并將凝血酶組和凝血酶+水蛭組與假手術(shù)組進行對照，觀察血腫周圍白細胞介素- 1β(IL- 1β)表達，得出水蛭素能抑制凝血酶活性，減少凝血酶引起的級聯(lián)反應(yīng)。以上臨床及動物實驗，均詮釋了腦出血后血液處于“ 濃、黏、凝、聚”的高凝狀態(tài)即“瘀血”這一病理產(chǎn)物?；钛鏊幬锬芤种颇傅幕钚裕瑴p輕腦水腫、炎性反應(yīng)等，從而保護了血腫周圍神經(jīng)，為腦出血應(yīng)用活血化瘀治療找到了客觀依據(jù)。

2.2 改善腦血流灌注，促進神經(jīng)功能恢復(fù) 腦出血是由于腦內(nèi)動脈壁薄弱發(fā)生破裂，形成血腫，血腫壓迫血管，造成局部血管閉塞，形成局部腦缺血狀態(tài)，使得血腫周圍的血流灌注較低[9]，從而加重腦細胞損傷。此外腦出血后血腫周圍缺血缺氧，自由基生成增多，而自由基清除酶活性降低，也是腦出血繼發(fā)性損傷的重要原因。劉泰等[10]總結(jié)了近年國內(nèi)學(xué)者相關(guān)動物模型研究得出：丹參川芎嗪可改善腦出血后低血流灌注，促進實驗?zāi)X出血大鼠的腦神經(jīng)的修復(fù)；中藥抵擋湯對腦出血后血腫周圍組織血流灌注具有明顯改善作用，對腦神經(jīng)功能恢復(fù)具有促進作用；三七總皂苷對腦出血后低血流灌注明顯改善，從而促進腦神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.3 改善腦血流灌注，促進神經(jīng)功能恢復(fù) 腦出血后造成血腫，而血腫影響血管活性物質(zhì)，使血腫周圍腦組織形成水腫，腦出血后 3 d～5 d 達高峰，是腦出血病人初期死亡的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)腦出血后形成腦水腫時，腦水通道蛋白(AQPs)會明顯增高[11]。AQPs是與水通透有關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白，而水通道蛋白- 4(AQP- 4)則大部分在腦組織中。于是降低顱內(nèi)壓緊要任務(wù)是降低腦水腫狀態(tài)。水蛭活血散口服液可明顯減輕腦出血大鼠模型腦組織含水量[12]；中藥復(fù)方(澤瀉、茯苓、石菖蒲等)有明顯減輕腦出血大鼠腦組織水含量與減少AQP- 4表達[13]；李妍等[14]制作大鼠腦出血模型，研究腦出血后腦水腫的形成與AQP- 4表達的關(guān)系。結(jié)果由水蛭、大黃、三七組成的活血化瘀組，可降低大鼠病灶側(cè)腦含水量及血腫周圍組織的AQP- 4表達，尤其在腦出血后最明顯，提示活血化瘀藥可能通過減少AQP- 4的表達減輕腦出血后腦水腫。諸上研究均表明活血化瘀藥物能降低腦組織含水量，降低顱內(nèi)壓。

2.4 抗細胞凋亡，保護腦組織 腦出血后細胞凋亡與腦出血愈后康復(fù)緊密相關(guān)。神經(jīng)元的死亡主要表現(xiàn)為壞死和凋亡兩種形式，Bcl- 2 基因和 Bax 基因表達的變化被認為是細胞凋亡的主要機制。Bcl- 2不僅是重要的凋亡抑制基因，也可具有抑制受損細胞發(fā)生壞死的作用。Bcl- 2蛋白是一種膜結(jié)合蛋白，存在于細胞中的線粒體、核膜等處，主要生理功能是抑制細胞凋亡，延長細胞壽命[15]。如何即能減少腦出血后細胞凋亡，減輕腦組織損害，又能增進腦功能恢復(fù)？吳嵐等[16]對腦出血大鼠造模研究得出：三七總皂苷通過增加Bcl- 2表達，減少Bax表達，具有抗凋亡作用；楊繼文等[15]研究認為黃芪合丹參能抑制腦出血大鼠神經(jīng)細胞的凋亡，其中通過促進Bcl- 2蛋白的表達是抑制細胞凋亡的機制之一。楊云芳等[17]通過動物實驗研究表明得出水蛭、地龍(蛭龍活血通淤膠囊)能抑制腦出血后細胞凋亡，保護腦組織，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.5 修復(fù)損傷，促進血管新生 腦出血后繼發(fā)性的毛細血管通透性增加，血腦屏障破壞，腦細胞內(nèi)鈉、鈣、水潴留導(dǎo)致細胞腫脹。近年有諸多學(xué)者通過系列研究得出，三七總皂苷超早期治療大量腦出血，雖然加劇了早期腦水腫，但有利于加速治療后血腫的吸收；能通過增強NGF、BDNF、TrkB 等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達而發(fā)揮其對腦神經(jīng)細胞的保護；抑制N- 甲基- D- 天冬氨酸(NMDA)受體表達，挽救受損神經(jīng)元；促進bcl- 2 mRNA 的轉(zhuǎn)錄與Bcl- 2 蛋白的表達，減少細胞凋亡，促進腦出血后前腦內(nèi)神經(jīng)元的存活及損傷修復(fù)等[18]。劉宜峰等[19]用活血方(當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、地龍) 治療腦出血大鼠模型顯示，活血法可明顯增高實驗?zāi)X出血大鼠的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達，促進微血管以及損傷組織的修復(fù)。

3 腦出血活血化瘀治療時間窗與病例選擇

3.1 治療時間窗 由于活血化瘀治療腦出血的臨床實踐廣泛報道，已基本打消了人們對活血化瘀治療腦出血急性期可能會加重或引起出血的顧慮，但就應(yīng)用時間窗卻多不相同，大多數(shù)研究者認為腦出血后繼續(xù)出血主要發(fā)生在24 h內(nèi)，盡管有些資料報道不一致，但臨床研究表明24 h后很少繼續(xù)出血?；钛鏊幹委熌X出血早期療效顯著，已得到國內(nèi)同仁的認可。但腦出血后有繼續(xù)出血和再出血的可能。腦出血發(fā)病后對活血化瘀治療時間窗的把握非常重要。在發(fā)病后3 d～5 d內(nèi)應(yīng)用丹參類制劑，血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)顯著且十分安全，在多項課題研究中，治療組均無因應(yīng)用丹參制劑而導(dǎo)致病例死亡[20- 21]，但較之其他同仁報道相對保守。如王萱等[22]在腦出血發(fā)病6 h 后應(yīng)用丹參注射液，結(jié)果治療組未出現(xiàn)病情惡化和死亡病例，治療組總有效率與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。黃天福等[23]于腦出血入院當(dāng)天即投用疏血通注射液8 mL加入0.9%氯化鈉 250 mL靜滴每日1次，連續(xù)2周。與對照組比較，分別于7 d、14 d 行頭顱 CT 檢查，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。劉泰等[24]綜述了眾多臨床同仁研究報道，概括認為活血化瘀類藥物治療腦出血的時間窗是24 h～48 h。

3.2 病例選擇 腦出血診斷須符合《中國腦血管病防治指南》中腦出血的診斷標準[1]?？v覽各家文獻，腦出血活血化瘀治療的病例選擇雖各有所異但大致相同，分別是：發(fā)病時間在急性期 6 h～72 h或一周以內(nèi)；無繼續(xù)出血征兆；排除顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈畸形、顱內(nèi)腫瘤或血液病出血；血腫大小控制在非手術(shù)適應(yīng)范圍，即半球小于30 mL(年長者可放寬在50 mL以內(nèi))、小腦小于10 mL內(nèi)或無腦疝形成征象者；無嚴重心肝腎功能障礙者。并參照《中風(fēng)病辨證診斷標準》[25]辨中經(jīng)絡(luò)或中臟腑之不同證型，選擇相應(yīng)藥物。如丹參制劑，凡病情危重及中醫(yī)辨證屬面白唇淡，靜臥不煩，四肢不溫，舌淡苔白脈沉者不宜[21]。同時還須注重醫(yī)療安全與糾紛的防范，簽署知情同意書等。

4 小結(jié)與展望

腦出血急性期活血化瘀中藥治療的臨床及實驗研究已是不鮮，且在中醫(yī)的腦卒中理論及中風(fēng)中醫(yī)證候的科學(xué)本質(zhì)、活血化瘀法對腦出血治療作用機制，取得了一定的客觀指標與科學(xué)依據(jù)。中醫(yī)藥治療腦出血有別于西醫(yī)的治療，它是多方位、多靶點的。在諸多研究中可見到有通過中藥復(fù)方的綜合作用，也有應(yīng)用單藥制劑類“靶向”治療概念，但不論是活血化瘀中藥復(fù)方制劑或單藥制劑，其有效成分及靶點實現(xiàn)，對腦出血干預(yù)和治療作用機制均有待進一步深入研究。如水蛭、三七、紅花、丹參等同為活血化瘀藥，因其四氣五味不同而作用不盡相同，水蛭、三七可在急性期使用，而桃仁、紅花急性期慎用，其具體的作用機制有待于結(jié)合中醫(yī)藥理論進一步開發(fā)。對于腦出血活血化瘀治療時間窗的問題，仍有待探討與統(tǒng)一。

綜合當(dāng)前國內(nèi)諸多相關(guān)研究，活血化瘀法確能有效改善急性腦出血病人的神經(jīng)功能，具有促進血腫的吸收等功效。但由于納入試驗質(zhì)量標準存在各種偏倚，故可有效影響了結(jié)論的可靠性。要進一步驗證活血化瘀方藥治療急性腦出血的療效，還需進行合理設(shè)計、大樣本、多中心的隨機對照試驗。從藥理學(xué)、免疫學(xué)、組織胚胎學(xué)、生物化學(xué)、病理生理、分子生物學(xué)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，進行分子水平的深入探索與系統(tǒng)研究。遵行循證醫(yī)學(xué)對腦出血活血化瘀法治療的機制、療效等各項指標進行科學(xué)評估，擬出指導(dǎo)性意見或?qū)⒊晒{入我國腦血管病防治指南。

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