哮喘的免疫調(diào)節(jié)以及靶向治療方案分析

袁文祥

【摘 要】：目的：通過對哮喘的定義的了解，找出哮喘的病發(fā)原因，尋找最佳治療方案。方法：把成都市周邊的省醫(yī)院的50多例哮喘的研究情況拿來進(jìn)行探討，對其中的利弊進(jìn)行分析，將其輔助性T細(xì)胞1型與輔助性T細(xì)胞2型進(jìn)行研究，得出哮喘病發(fā)的大概病因，再將其進(jìn)行細(xì)化，得出相關(guān)誘導(dǎo)哮喘以及平衡該病癥的各種細(xì)胞。將哮喘病患進(jìn)行分類得出：哮喘病患者一般可分為嗜酸性哮喘與非嗜酸性哮喘，再將其進(jìn)行研究得出其屬性特征，根據(jù)其屬性特征將嗜酸性哮喘的治療方法與非嗜酸性哮喘的治療方案進(jìn)行歸納。利用免疫調(diào)節(jié)當(dāng)中的體液調(diào)節(jié)進(jìn)行的激素治療以及原癌基因抑制劑的靶向治療方案的結(jié)合將其進(jìn)行運(yùn)用，找出治療哮喘的最佳方案。結(jié)果：激素可以治療除非嗜酸性哮喘以為的哮喘病，而該哮喘的最佳治療方案就是靶向治療。結(jié)論：只有找出哮喘的屬性特征才能有利于尋找其治療方案。

【關(guān)鍵詞】：哮喘；免疫調(diào)節(jié)；靶向治療

Abstract：Objective： to find out the cause of asthma by understanding the definition of asthma. Methods： the peripheral provincial hospital of chengdu research for more than 50 cases of asthma were discussed， analysis of the pros and cons， the helper T cell type 1 and type 2 helper T cells， it is concluded that probably cause asthma， and to refine it， draw relevant induced asthma and balance the conditions of various kinds of cells. Asthma patients were classified into eosinophilic asthma and non-eosinophilic asthma， and then its attribute characteristics were studied. According to its attribute characteristics， the treatment methods of eosinophilic asthma and the treatment plans of non-eosinophilic asthma were summarized. The combination of hormone therapy with humoral regulation in immunomodulatory regulation and targeted therapy with proto-oncogene inhibitors was used to find out the best treatment plan for asthma. Results： hormones can treat asthma unless acidophilic asthma is thought to be asthma， and the best treatment for this asthma is targeted therapy. Conclusion： only by finding the attribute characteristics of asthma can we find a therapeutic scheme.

Keywords： asthma； Immune regulation； Targeted therapy

【中圖分類號】R562.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783（2018）11-03--01

一 哮喘的定義

哮喘又可稱為哮喘，它是由許多細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥。這種炎癥通常伴隨引起氣道反應(yīng)敏感性提高，這就會導(dǎo)致許多有關(guān)氣道的炎癥，通常表現(xiàn)有反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶以及咳嗽等一系列癥狀[1]。這些癥狀一般的多發(fā)劇烈頻率在晚間和晨間發(fā)生的情況比較頻繁，也就是說，這種病癥的發(fā)作時(shí)間是可知的，病患可根據(jù)自身情況進(jìn)行合理治療，這種病癥通?？勺孕芯徑饣蛘呤峭ㄟ^治療得到緩解。

哮喘的免疫調(diào)節(jié)通常可以通過研究機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)來進(jìn)行剖析，免疫調(diào)節(jié)就是指免疫系統(tǒng)當(dāng)中的免疫細(xì)胞和免疫分子在體內(nèi)的運(yùn)作情況。免疫調(diào)節(jié)常見的類型就是體液免疫和細(xì)胞免疫。免疫就是指由機(jī)體的一種特殊的保護(hù)生理功能，通過免疫，機(jī)體就能夠識別“自己”和排除“非己”，以確保機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡和穩(wěn)定，因此在生物界上面通常將免疫分為非特異免疫和特異性免疫這兩種類型。哮喘就是由于氣道不通暢所導(dǎo)致的呼吸不順暢所出現(xiàn)的病癥，得了這種病的通常情況就是氣道上面會有炎癥的發(fā)生。

根據(jù)可靠數(shù)據(jù)得知全球有大約3億哮喘并患者，哮喘的發(fā)病率也是逐年增高，從1%到18%左右。中國也是哮喘發(fā)病高概率國家，從數(shù)據(jù)上來看中國的哮喘人數(shù)以及死亡人數(shù)位居全世界首位，人數(shù)也達(dá)到約3千萬哮喘病病患。隨著工業(yè)行業(yè)的快速發(fā)展、環(huán)境污染伴的不斷加重，哮喘病的發(fā)病率也是只增不減[2]。哮喘病患者不僅是對社會造成勞動力損失以及經(jīng)濟(jì)上面的負(fù)擔(dān)，而且對哮喘病患者的家人也同樣造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

二 哮喘的研究

根據(jù)研究的50例觀點(diǎn)認(rèn)為，哮喘的病發(fā)誘因情況與輔助性T細(xì)胞內(nèi)部的調(diào)節(jié)有緊密的聯(lián)系，據(jù)研究可知就有輔助性T細(xì)胞2型以及輔助性T細(xì)胞1型。當(dāng)時(shí)研究發(fā)現(xiàn)輔助性T細(xì)胞1型和輔助性T細(xì)胞2型剛好出現(xiàn)相互抑制的作用，輔助性T細(xì)胞2型（Thelp cell2， Th2）和相關(guān)細(xì)胞因子就會促使細(xì)胞增生黏液以及會促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等病理的發(fā)生變化，由于這些情況的改變就會出現(xiàn)細(xì)胞發(fā)生炎癥的現(xiàn)象，導(dǎo)致哮喘病癥的發(fā)生，并且這些細(xì)胞的數(shù)量多少與病癥的嚴(yán)重程度就有著直接的關(guān)聯(lián)，可以從當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)看出這些細(xì)胞越是生長旺盛，哮喘的發(fā)病情況就越嚴(yán)重，數(shù)量越少哮喘就不會出現(xiàn)特別嚴(yán)重的現(xiàn)象，由此可知哮喘的嚴(yán)重情況與輔助性T細(xì)胞2型的數(shù)量呈現(xiàn)出正相關(guān)；輔助性T細(xì)胞1型（T help cell，Th1）就是分泌γ干擾素（IFN-y），輔助性T細(xì)胞1型分泌的這種物質(zhì)剛好就能抑制輔助性T細(xì)胞2型的分泌物，因此達(dá)到抑制炎癥細(xì)胞數(shù)量的增多，以此減緩哮喘的嚴(yán)重程度。輔助性T細(xì)胞1型功能相對抑制而輔助性T細(xì)胞2型功能相對亢進(jìn)[3]。當(dāng)外界環(huán)境或者是內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化是就有可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失調(diào)的情況，輔助性T細(xì)胞1型與輔助性T細(xì)胞2型的數(shù)量就有可能發(fā)生失衡，這個時(shí)侯就會導(dǎo)致血清免疫球蛋白的合成增加并且白介素4（IL-4）、IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子的增生就會引發(fā)哮喘病的發(fā)病，也就是說有關(guān)輔助性T細(xì)胞2型的數(shù)量一旦過量就是促使哮喘的發(fā)病。所以在傳統(tǒng)的研究當(dāng)中就把輔助性T細(xì)胞1型和輔助性T細(xì)胞2型的平衡看成是哮喘病的發(fā)病主要原因，隨著醫(yī)學(xué)界的不斷突破發(fā)現(xiàn)一理論在許多不同此類型的哮喘病當(dāng)中是不能通用的，并不能解釋出它的發(fā)病機(jī)制。在傳統(tǒng)理論的研究上，輔助性T細(xì)胞2型與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)因子引導(dǎo)哮喘的發(fā)病，這一觀點(diǎn)在當(dāng)時(shí)的病發(fā)原因占據(jù)重大比例，但不能因此就證明說哮喘的發(fā)生情況就是輔助性T細(xì)胞2型導(dǎo)致的，也就只能說主要原因是與輔助性T細(xì)胞2型有不可分割的聯(lián)系，因?yàn)樵俸髞硌芯恐邪l(fā)現(xiàn)它的發(fā)病機(jī)制、病理特征與此不同的非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘也占有比較大的比例，并且后者還很難用輔助性T細(xì)胞1型與輔助性T細(xì)胞2型的失衡這一觀點(diǎn)解釋這一理論。

通過研究哮喘病患者的痰液、氣道的炎癥細(xì)胞以及支氣管肺組織中浸潤的主要炎癥細(xì)胞種類可將哮喘的類型分為嗜酸性粒細(xì)胞型和非嗜酸性粒細(xì)胞型這兩種類型。在研究這些分泌物的時(shí)候又發(fā)現(xiàn)與哮喘相關(guān)聯(lián)的兩種物質(zhì)Th17和IL-17，這兩種物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)與完善了輔助性T細(xì)胞1型與輔助性T細(xì)胞2型失衡不能解釋在嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘的病發(fā)情況，這一發(fā)現(xiàn)同時(shí)也為后來研究哮喘病奠定了基礎(chǔ)[4]。在研究中可知Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17與哮喘有著緊密的聯(lián)系，但是到目前為止有關(guān)于IL-17在哮喘中的免疫調(diào)節(jié)的認(rèn)識的意見并不一致。

通過對哮喘病患者以及氣道炎癥動物模型的研究表明，哮喘疾病中IL-17是通過多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)從而參與炎癥細(xì)胞的遷移與激活，所以就會誘發(fā)炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在，但是也有文獻(xiàn)證實(shí)在某些情況下IL-17在哮喘的發(fā)病中也能起到抑制作用。

三 哮喘的治療

哮喘的治療可以通過有規(guī)律的吸入低劑量激素治療，此方案也是目前治療哮喘最理想的一線治療方法，這種治療方法也是要爭對不同人群分析的，有些哮喘病患者需要吸入比較多的激素，有些哮喘病患者則就需要口福激素來控制哮喘發(fā)病，這種類型的哮喘病患者則就會對激素治療產(chǎn)生比較大的依賴性。除此之外，也有一小部分哮喘病患者對激素會產(chǎn)生抗激素現(xiàn)象。這種哮喘病患者的群體占哮喘病患者的總量比較低，但其在治療上面的花費(fèi)就比較高這也是哮喘病的的醫(yī)療費(fèi)用增加的主要原因之一。

通過以上訴說可知哮喘病一般可分為嗜酸性哮喘和非嗜酸性哮喘等兩種情況，通過對輔助性T細(xì)胞1型與輔助性T2型的平衡情況、和其分泌物的研究得出其病發(fā)特點(diǎn)找出其治療方法。下面就是有關(guān)于哮喘的治療進(jìn)行探討，將哮喘的橫斷面進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道中嗜酸性粒細(xì)胞聚集為主的哮喘患者稱為嗜酸性哮喘病，這種嗜酸性哮喘一般對于糖皮質(zhì)激素治療就會比較敏感[5]。對于那些呼吸道內(nèi)沒有嗜酸性粒細(xì)胞的哮喘病患來講，這些哮喘病患者就可稱為非嗜酸性哮喘，與嗜酸性哮喘患者相比，這些患者就在呼吸道內(nèi)就對糖皮質(zhì)激素沒有那么明顯，即使是用大量的激素也不能看得到有明顯的效果，對于這種患者來說他們體內(nèi)當(dāng)?shù)拇嬖谟休^多的中性粒細(xì)胞，并且這種中性粒細(xì)胞是持續(xù)增高的。下面就是通過對哮喘的免疫調(diào)節(jié)所研發(fā)的靶向治療方案。

這種治療方案主要是針對對激素治療不明顯的患者所研發(fā)的治療方案，這種治療方案就是通過使用原癌基因抑制劑靶向誘導(dǎo)粒細(xì)胞凋亡緩解激素已達(dá)到不敏感型氣道炎癥，原癌基因抑制靶向誘導(dǎo)治療方案也就簡稱靶向治療，這種治療的原理就是通過研究氣道、支氣管以及支氣管肺組織中浸潤的炎癥細(xì)胞數(shù)量情況，了解其持續(xù)性存在的潛在機(jī)制，并探索出一種能夠直接誘導(dǎo)這些炎癥細(xì)胞凋亡的原癌基因抑制劑，這種治療主要就是針對對激素治療不明顯的非嗜酸性哮喘病患所使用的治療策略。這種治療方案就是要通過構(gòu)建嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘以及中性粒細(xì)胞型哮喘（非嗜酸性哮喘）小鼠模型，收集氣道、支氣管以及支氣管肺組織的盥洗液細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，將其激素以及原癌基因抑制劑滴入到培養(yǎng)皿當(dāng)中進(jìn)行觀察這些細(xì)胞的凋亡周期。通過野生型和原癌基因表達(dá)小鼠構(gòu)建哮喘模型，利用對氣道炎癥細(xì)胞在不同時(shí)間的募集、炎癥因子表達(dá)以及氣道高反應(yīng)性的檢測，確定原癌基因在炎癥細(xì)胞中的運(yùn)作過程以及作用，檢測其對哮喘模型肺組織各類免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)情況[6]。該情況的研究結(jié)果表現(xiàn)為無論是在體外還是在體內(nèi)激素都可以誘因嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，但對中性粒細(xì)胞是沒有效果的，但原癌基因抑制劑就對嗜酸性細(xì)胞沒有明顯效果，對非嗜酸性細(xì)胞的哮喘具有顯著成效。該種研究研究得出的治療方案就是激素能夠抑制誘導(dǎo)嗜酸性炎癥細(xì)胞的增長，而非嗜酸性細(xì)胞的哮喘病患者就應(yīng)該要通過靶向治療方案進(jìn)行治療。

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