丹瑞：細(xì)胞免疫治療先驅(qū)的中國之路

安然

細(xì)胞免疫治療在未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代發(fā)揮的作用將越來越突出，有望成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革命。中國三胞集團(tuán)以8.19億美元收購了美國丹瑞公司，從而擁有了全球首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞免疫原研藥普列威的完整知識產(chǎn)權(quán)

美國洛克菲勒大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家拉爾夫·斯坦曼（Ralph M Steinman）可謂史上最令人傷感的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。2011年10月3日，當(dāng)諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布斯坦曼獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)時(shí)，他剛剛于此前的9月30日去世，這使得諾獎(jiǎng)首次頒給了一個(gè)已經(jīng)不在世的人。

技術(shù)人員正在傳輸制備完成的普列威。

實(shí)際上，在斯坦曼被診斷為胰腺癌以后，他以自己發(fā)現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞——這也是他獲得諾獎(jiǎng)的原因——為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)了免疫療法，通過使用這種療法，他在罹患惡性腫瘤的情況下，生命又延續(xù)了4年半的時(shí)間。而對一般的胰腺癌病人而言，通常在被確診后只能存活數(shù)個(gè)月。斯坦曼為自己“量身定做”的治療，被稱為“沒有對照組的單人試驗(yàn)”。然而，最終的結(jié)果卻令人惋惜——享年68歲的斯坦曼哪怕能夠再讓自己的生命延長三天，他就能親耳聽到自己獲得諾獎(jiǎng)的消息。

在北京金茂威斯汀酒店頂層的行政酒廊，徐芳在講述這個(gè)故事的時(shí)候語氣堅(jiān)定，她現(xiàn)在所做的工作，就是用現(xiàn)代商業(yè)的力量推動(dòng)斯坦曼的科學(xué)成就向臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展，最終惠及更多的人。

徐芳目前掌控著一家在美國擁有500多名員工、兩個(gè)生產(chǎn)基地的生物醫(yī)藥公司。這家公司生產(chǎn)的抗腫瘤疫苗正是以斯坦曼在1973年發(fā)現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell， 簡稱DC）為基礎(chǔ)研制出來的;公司的名字Dendreon（中文譯名“丹瑞”），也是來自于樹突狀細(xì)胞這個(gè)英文單詞。迄今為止，他們所生產(chǎn)的抗腫瘤疫苗普列威（Provenge），已經(jīng)讓超過2萬名患者得到了治療，這種療法與斯坦曼為自己“私人訂制”的療法相似，只不過，這些患者都是晚期前列腺癌患者。

在丹瑞2017年6月被中國三胞集團(tuán)以8.19億美元（約合57億人民幣）收購以后，徐芳被任命為丹瑞公司的董事長。通過此次收購，三胞集團(tuán)擁有了全球首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞免疫原研藥普列威的完整知識產(chǎn)權(quán)。

命運(yùn)

“普列威作為世界上第一個(gè)自體細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，它的審批、生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程與傳統(tǒng)的化療藥物是非常不同的?！睋?jù)徐芳介紹，丹瑞公司命運(yùn)多舛，它是1992年由斯坦福大學(xué)教授埃德加·恩格曼（Edgar Engleman）和他的同事共同創(chuàng)立的。創(chuàng)業(yè)者們起初也沒想到，公司用了5年時(shí)間對其產(chǎn)品普列威進(jìn)行研發(fā)，而之后的臨床試驗(yàn)卻花了整整13年。

據(jù)介紹，2007年，公司按照FDA的要求對普列威做了兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，17名專家委員會(huì)成員對其安全性一致確認(rèn)，對其療效則以15：2的投票結(jié)果認(rèn)可。但FDA當(dāng)年并沒有采納專家建議，經(jīng)再三考慮，為慎重起見仍要求對該藥做第三個(gè)更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。終于在2010年4月，普列威成為史上第一個(gè)正式獲批的細(xì)胞免疫抗腫瘤產(chǎn)品，用于治療激素難治性晚期前列腺癌。

“細(xì)胞免疫治療前無古人，后無來者，這項(xiàng)工作太超前了，丹瑞又是一家小公司，所以經(jīng)歷了史上最嚴(yán)的審批流程?！毙旆几袊@說。

普列威是一種以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫療法，也可以說，它是一種治療性腫瘤疫苗，這和腫瘤的預(yù)防性疫苗是完全不同的，后者的例子包括通過預(yù)防HPV病毒感染而起作用的宮頸癌疫苗。

普列威通過對患者自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行重新程序化，使其識別并攻擊晚期前列腺癌細(xì)胞，從而治療前列腺癌。在這個(gè)過程中，患者的樹突狀細(xì)胞被提取，前列腺癌細(xì)胞特有的PAP抗原經(jīng)融合后被“裝載”在樹突狀細(xì)胞上，經(jīng)過這樣的活化過程以后，細(xì)胞再被回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，這些已經(jīng)活化的細(xì)胞就可以刺激人體免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，讓T細(xì)胞找到并殺滅前列腺癌細(xì)胞。

由于普列威是一種每人“獨(dú)一份”的高度個(gè)體化制劑，所以和現(xiàn)有的普通藥物和疫苗相比，整個(gè)治療過程非常復(fù)雜。對于每一個(gè)具體的病人，都需要先采集他的血液，送到生產(chǎn)基地進(jìn)行“加工”，然后再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)?！拔覀兡壳霸谌拦苍O(shè)有140個(gè)采集中心，醫(yī)生在確定病人適合采用普列威治療以后，要為病人預(yù)約就近的采集中心去采集樣本，樣本要在18個(gè)小時(shí)內(nèi)運(yùn)到工廠。”徐芳介紹說，整個(gè)過程都需要經(jīng)過精確計(jì)算，所以，工廠都設(shè)在大的航空樞紐，比如亞特蘭大和加州。她補(bǔ)充說，“在遇到惡劣天氣時(shí)，樣本運(yùn)送過程中還發(fā)生過許多感人的故事?！?/p>

臨床數(shù)據(jù)顯示，接受普列威治療的晚期前列腺癌患者平均生存期提高了約4.1個(gè)月，大多數(shù)病人能夠延長12個(gè)月以上。普列威與其他治療晚期前列腺癌的口服藥相比，療效相當(dāng)，但安全性更好，副作用很小，僅有類似感冒的癥狀，且1～2天即可緩解，明顯改善了患者生活質(zhì)量，治療期間也不排斥與其他藥物同步治療。

細(xì)胞免疫療法和傳統(tǒng)的化療、靶向藥物治療的作用機(jī)制完全不同，它通過激活人體自身的免疫機(jī)制而殺死癌細(xì)胞，無論在技術(shù)還是療效上，它都是顛覆性的。然而它在中國被人們熟悉卻是源自魏則西事件。之后，國家衛(wèi)計(jì)委叫停了細(xì)胞免疫療法在國內(nèi)的臨床應(yīng)用。

其時(shí)，三胞集團(tuán)正在進(jìn)行大健康產(chǎn)業(yè)的布局，收購丹瑞是因?yàn)榭春眉?xì)胞免疫療法的前景，而它所擁有的普列威是經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)、已上市7年的成熟產(chǎn)品。徐芳也因?yàn)樗Y深的國際醫(yī)藥行業(yè)高管背景而加入三胞?！拔沂潜本┤耍?0年在國外從事醫(yī)藥工作的經(jīng)歷，在美國10年，在歐洲10年。2009年回國之后一直做腫瘤產(chǎn)品?！痹诮榻B自己的履歷時(shí)徐芳提到一連串跨國藥企的名字。“當(dāng)時(shí)和我們競標(biāo)的有幾家美國公司，我們當(dāng)時(shí)做了不少努力才拿下這一項(xiàng)目的?！眅ndprint