兒童鏈球菌中毒性休克綜合征1例并文獻復(fù)習(xí)

韓書珍， 俞 蕙， 葉穎子， 陳偉明， 陸鑄今

兒童鏈球菌中毒性休克綜合征（streptococcal toxic shock syndrome，STSS） 主要是由A 群鏈球菌（ group A streptococcal，GAS）即化膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）引起的罕見且嚴(yán)重的侵襲性感染性疾病，兒童發(fā)病率低，早期表現(xiàn)可無特異性，但可迅速出現(xiàn)休克、多臟器功能衰竭，病死率高，須引起兒科醫(yī)師的高度重視?，F(xiàn)對上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院收治的1例STSS患兒的臨床資料進行回顧性分析，并進行文獻復(fù)習(xí)，旨在加強兒科醫(yī)師對STSS的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 病例資料

患兒女，11歲。因“右大腿血管瘤十余年，發(fā)熱、右腿疼痛3 d伴抽搐1次”于2015年1月19日入我院?；純? d前出現(xiàn)發(fā)熱，具體體溫不詳，伴右大腿腫脹、疼痛，右下肢活動受限，不能行走，次日出現(xiàn)全身性抽搐，持續(xù)約2 min，收住當(dāng)?shù)貎嚎艻CU（PICU）。查右大腿MRI示右大腿外側(cè)肌群可見一巨大占位性病變，血炎性指標(biāo)明顯升高[白細胞（11.50～33.37）×109/ L，中性粒細胞比例0.86～0.98，C反應(yīng)蛋白（CRP）＞100 mg/ L，降鈣素原（PCT）67.37 ng/mL]，血紅蛋白58.2 g/L；高度懷疑右大腿外側(cè)血管瘤，外院給予抗感染等治療效果不佳轉(zhuǎn)診至我院，收住PICU。既往有“室間隔缺損修補術(shù)”，余無特殊病史。

1.1.1 入院查體 血壓115/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，反應(yīng)尚可，面色尚紅潤，頸稍抵抗，呼吸規(guī)則，雙肺呼吸音粗，未及明顯啰音；心音中等，律齊，心率145次/min，胸骨左緣第2～3肋間可聞及Ⅱ級收縮期雜音。腹部平軟，肝脾不大，右側(cè)腹部及劍突下有壓痛，無肌緊張及反跳痛，腸鳴音正常。右側(cè)下肢根部可見紅腫，局部皮溫升高，右下肢腫脹、觸痛明顯，活動受限。雙側(cè)大腿根部腿圍分別為左側(cè)為38.5 cm，右側(cè)47.0 cm，右下肢不能抬離床面，余肢體肌力、肌張力可。四肢肢端暖，毛細血管充盈時間＜3 s，雙側(cè)巴氏征（-），布氏征、克氏征未查（患兒疼痛不能配合完成）。

1.1.2 輔助檢查 血常規(guī)、CRP：白細胞及CRP升高，以中性粒細胞為主，伴有貧血及血小板降低；血生化：存在肝腎功能異常及低蛋白血癥；凝血功能障礙；抗“O”試驗、紅細胞沉降率及PCT異常升高。腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)均正常，血清支原體IgM抗體（-），外周血T細胞抗原刺激試驗（T-SPOT）（-），外周血EB病毒（EBV）-DNA（-）、單純皰疹病毒（HSV）-DNA（-），血培養(yǎng)（-）、腦脊液培養(yǎng)（-），免疫球蛋白、CD系列、中性粒細胞功能正常，動脈血血氣分析血乳酸2.6 mmol/L，余正常。影像學(xué)檢查：X線胸片示右下肺滲出，雙側(cè)少量胸腔積液；右大腿B超示肌層內(nèi)實質(zhì)不均質(zhì)占位，肌層腫脹增厚，內(nèi)見積液，局部軟組織層腫脹增厚，結(jié)構(gòu)模糊；右大腿MRI示中上段前外側(cè)富血供占位，軟組織彌漫性異常信號，右側(cè)股骨髓腔內(nèi)信號不均；多普勒超聲心動圖：室間隔缺損修補術(shù)后無分流，左室內(nèi)徑增大，肺動脈內(nèi)徑增寬，二尖瓣、三尖瓣輕度返流。頭顱CT無異常。腹部MRI示雙腎增大伴異常信號，脾臟內(nèi)異常信號，腎周脂肪間隙模糊，腹腔積液，側(cè)腹壁及脊柱旁肌肉組織內(nèi)異常信號（水腫可能），附見兩側(cè)胸腔積液伴兩下肺滲 出。

1.1.3 診治經(jīng)過 入院后患兒血壓進行性下降，最低至85/46 mmHg，伴有心率增快至150次/min，出現(xiàn)休克表現(xiàn)，給予多次擴容及去甲腎上腺素等血管活性藥物，3次持續(xù)性血液凈化（continuous renal replacement therapy，CRRT）。美羅培南、萬古霉素聯(lián)合奧硝唑抗感染，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎；注射用磷酸肌酸鈉、注射用還原型谷胱甘肽、奧美拉唑、低分子肝素鈣注射液、低分子右旋糖酐、甘露醇對癥治療；并給予白蛋白、靜脈丙種球蛋白、懸浮紅細胞等支持治療。其間結(jié)合患兒右大腿MRI的影像資料，請骨科會診后給予局部穿刺抽取膿液，繼續(xù)抗感染及抗炎治療后局部紅腫熱痛逐漸消退。2次送檢穿刺液培養(yǎng)結(jié)果均為GAS，藥敏結(jié)果為青霉素、頭孢丙烯、萬古霉素、左氧氟沙星敏感（S），克林霉素、紅霉素、四環(huán)素耐藥（R）。上述治療10 d后患兒病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)入感染科，根據(jù)上述藥敏結(jié)果抗生素降級為頭孢曲松聯(lián)合青霉素治療1周好轉(zhuǎn)出院，出院時患兒右下肢可抬離床面，出院后繼續(xù)口服頭孢丙烯2周。出院后1個月門診隨訪，患兒可借助外力下地行走。

最后診斷：STSS；蜂窩織炎（右側(cè)大腿）；肺炎伴胸腔積液；中毒性腦??；血管瘤。

1.2 方法

使用中文數(shù)據(jù)庫維普、萬方、中國知網(wǎng)及英文PubMed數(shù)據(jù)庫，分別以“鏈球菌中毒性休克綜合征”“兒童”和“streptococcal toxic shock syndrome”“children”“case report”作為關(guān)鍵詞和檢索詞，檢索1996年1月1日－2017年5月1日的文獻，對文獻病例資料進行總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 國內(nèi)病例資料

檢索出國內(nèi)相關(guān)文獻5篇6例STSS[1-5]，加上本病例共有7例，年齡在15個月至13歲，3歲以下兒童1例，3～10歲兒童4例，＞10歲兒童2例，均有發(fā)熱、皮疹，并快速進展出現(xiàn)休克，其中4例伴有呼吸衰竭，給予呼吸機支持。治療以頭孢菌素聯(lián)合萬古霉素為主，4例患兒需用血管活性藥物，3例患兒使用丙種球蛋白，3例患兒行CRRT治療，3例患兒使用糖皮質(zhì)激素，5例有創(chuàng)機械通氣。3例死亡，其中2例在入院24 h內(nèi)死亡。

2.2 國外病例資料

共檢索出27篇相關(guān)文獻[6-32]，確診報道STSS 38例，年齡在40 d至18歲。其中1996－2000年僅報道4例，2001－2017年報道34例，3歲以下兒童占21.1%（8例） ，3～10歲兒童占52.6%（20例），＞10歲兒童占26.3%（10例）。38例患兒中除2例出現(xiàn)低體溫，其余均有發(fā)熱，且以呼吸道（咽炎）或消化道（腹痛、腹瀉、嘔吐）癥狀及皮膚軟組織感染為主要表現(xiàn)，此外還發(fā)現(xiàn)有3例水痘，2例川崎病，1例新生兒大皰性膿皰病，1例胰腺炎，1例傳染性單核細胞增多癥；1例淋巴組織細胞增生癥。38例患兒均有休克，凝血功能障礙23例（60.5%） ，肝功能異常19例（50.0%），胃腸功能障礙18例（47.4%），神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙14例（36.8%，其中1例為腦干功能障礙），呼吸衰竭12例（31.6%） ，急性腎衰竭10例（26.3%），心肌損害9例（23.7%），壞死性筋膜炎4例（10.5%），橫紋肌溶解2例（5.3%），急性肝衰竭、肝性腦病1例（2.6%）。治療以頭孢菌素聯(lián)合克林霉素，或聯(lián)合萬古霉素為主，18例（47.4%）患兒需應(yīng)用血管活性藥物維持血壓，7例（18.4%）患兒使用丙種球蛋白，10例（26.3%）患兒需輸注血制品，6例（15.8%）患兒行CRRT治療，3例（7.9%）患兒使用糖皮質(zhì)激素，有創(chuàng)機械通氣患兒12例（31.6%）。16例患兒死亡，病死率42.1% ，其中14例在入院24 h內(nèi)死 亡。

3 討論

1993 年美國疾病預(yù)防控制中心重癥鏈球菌感染工作組制定了STSS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]。確診病例：指從正常無菌部位分離出GAS，具有低血壓的臨床表現(xiàn)，并具有以下嚴(yán)重臨床表現(xiàn)中2項以上者，包括腎功能不全，凝血功能障礙，肝臟損傷，急性呼吸窘迫綜合征，全身性斑丘疹，軟組織損傷。疑似病例：指從非無菌部位分離出GAS而無其他病原學(xué)依據(jù)，具有低血壓的臨床表現(xiàn)，并且具有以下嚴(yán)重臨床表現(xiàn)中2項以上者，包括腎功能不全，凝血功能障礙，肝臟損傷，急性呼吸窘迫綜合征，全身性斑丘疹，軟組織損傷。

本例患兒既往有“室間隔缺損修補術(shù)”，否認(rèn)近期手術(shù)外傷史。此患兒早期出現(xiàn)發(fā)熱、右腿疼痛，并迅速出現(xiàn)蜂窩織炎、低血壓及休克表現(xiàn)和多臟器功能損傷，包括肝腎功能異常、心肌損害、凝血障礙等，結(jié)合雙份穿刺液培養(yǎng)示GAS，確診為STSS。故而對于發(fā)熱、軟組織腫脹，早期進展為休克者應(yīng)高度警惕STSS。

STSS 可發(fā)生于任何年齡，成人患者常先有皮膚和軟組織感染，兒童患者通常是呼吸道感染，并且多發(fā)生于健康兒童。也有研究報道外科手術(shù)史、創(chuàng)傷、水痘、非甾體類抗炎藥、糖尿病、早產(chǎn)兒、先天性心臟病、使用免疫抑制劑為其易感因素[34]。檢索中外文獻的報道顯示，3歲以下兒童占20.0% ，3～10歲兒童占53.3%。

STSS發(fā)病率近年來雖然有所升高，但該病仍然是少見病，國內(nèi)報道不多。STSS早期表現(xiàn)并無特異性，可以發(fā)熱、皮疹起病，亦可表現(xiàn)為呼吸道（咽痛）或消化道（腹痛、嘔吐、腹瀉）癥狀，或者皮膚軟組織感染等。本例患兒以發(fā)熱、右大腿腫脹行走困難及抽搐起病，但病程早期迅速進展為休克，回顧其臨床及實驗室特點符合STSS診斷。

STSS的發(fā)病與超抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。超抗原是一些細菌的外毒素和病毒編碼的蛋白質(zhì)分子，它的一端與抗原呈遞細胞上的Ⅱ類分子相結(jié)合，另一端識別T細胞表面受體（TCR）的Vβ片段，不需加工處理就能激活比普通抗原更多的T細胞，最終引起細胞因子的大量釋放。M1蛋白、M3蛋白和鏈球菌致熱性外毒素（streptococal pyrogenic exotoxin，SPE）等均可作為超抗原。SPE作為超抗原可刺激宿主細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子和白介素-1，并可誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素-6，此類細胞因子可引起低血壓，甚至休克、白細胞在毛細血管內(nèi)停滯、微血管損傷及多個臟器衰竭。另外，其他的一些毒力因子如肽聚糖、脂磷壁酸和滅活的鏈球菌，它們能夠促使單核細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α。盡管對于STSS致病機制方面的認(rèn)識在不斷提高，但是有效干預(yù)措施仍不能改變疾病的嚴(yán)重程度。因此，STSS中侵襲性GAS感染疾病的病死率仍然很高。歐洲的一項大樣本研究表明，STSS患者中侵襲性GAS感染患者的病死率為 44%，而非STSS患者中侵襲性GAS病死率僅為15%[35]。本文所有STSS患兒的總病死率42.2% ，其中16例在入院24 h 內(nèi)死亡。

STSS 治療主要是液體復(fù)蘇和抗感染。①積極支持治療：升壓藥、液體復(fù)蘇、可能的通氣/腎支持、糾正酸堿平衡電解質(zhì)和凝血功能紊亂，對于毛細血管滲漏綜合征需大量液體支持；②合適的抗生素：青霉素（50 mg/kg，靜脈滴注，1次 /4～6 h）是治療GAS的一線用藥；盡管頭孢噻肟（50 mg/kg，靜脈滴注，1次/6 h）也非常有效，但是如果致病微生物不是已知的，仍然首選青霉素，可聯(lián)合克林霉素（3.75～10 mg/kg，靜脈滴注，1次/ 6 h），它不僅可以有效殺菌，并且具有更長的抗生素后效應(yīng)[36-37]。但2011年Lynskey等[38]報道GAS菌株中有5%～20%存在對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率。2014年樊節(jié)敏等[39]報道的侵襲性GAS菌株對紅霉素和克林霉素的耐藥率分別為55%和70%，結(jié)合國內(nèi)流行病學(xué)情況及藥敏試驗結(jié)果，本例患兒入院時采用萬古霉素、美羅培南聯(lián)合抗感染，病情平穩(wěn)后逐漸降級為青霉素、頭孢曲松治療，預(yù)后良好。

丙種球蛋白或糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應(yīng)用在STSS的治療中可作為一種輔助療法用以降低病死率[40]。丙種球蛋白可能的作用機制為中和超抗原和毒素，阻止T細胞的活化及一系列炎癥因子的釋放[41]。雖然國外有研究顯示，免疫球蛋白對病死率的降低和住院時間的縮短并無益處[42]。但一項67例患者的前瞻性研究顯示，丙種球蛋白治療組的生存率為87%，高于無丙種球蛋白治療組50%的生存率[43]。

早期外科干預(yù)對于可能有創(chuàng)傷史出現(xiàn)局部疼痛者尤為重要，尤其STSS合并肌炎、骨髓炎、壞死性筋膜炎、壞疽者，外科干預(yù)實屬必要。

對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定，累及多臟器損傷的STSS患兒，建議有條件的醫(yī)院盡早進行CRRT治療。2012年國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南建議，使用連續(xù)性血液凈化輔助管理血流動力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者的液體平衡[44]。我國兒童膿毒性休克診治專家共識（2015年版）亦指出膿毒癥至少合并一個臟器功能不全時，建議給予CRRT[45]。本例患兒入院后監(jiān)測血壓不穩(wěn)定，波動于85～115/ 45～55 mmHg，合并肝腎功能及心肌損害，入院后及時給予0.9% NaCl溶液、白蛋白擴容，成功地進行了3次CRRT治療，將血壓穩(wěn)定于90～120/60～80 mmHg，表明液體平衡是救治成功的關(guān)鍵因素之一。

總之，本疾病相對少見，且多發(fā)生在既往健康兒童，早期無特異性表現(xiàn)，潛伏期短，進展較快，易導(dǎo)致休克和多臟器功能衰竭，病死率高，所以兒科醫(yī)師應(yīng)提高對本病的認(rèn)識和警覺。對發(fā)熱、軟組織膿腫形成、早期休克表現(xiàn)、多臟器功能受損、白細胞計數(shù)及CRP明顯升高、病情進展急驟者，應(yīng)高度警惕GAS感染引起的STSS。早期識別、及時診斷、積極有效抗休克治療及控制感染是有效降低病死率的關(guān)鍵，及時CRRT治療可能改善預(yù)后。