骨質疏松癥藥物治療的有限元分析研究進展

王志鵬 宋敏 趙文韜 秦大平, 張宏偉 趙希云 李嬌 張曉剛*

1. 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 7300002. 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

骨質疏松癥(OP)是一種以骨量低下，骨微結構損壞，骨強度下降，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。目前，已經(jīng)明確骨小梁和皮質骨微結構是OP骨強度的重要決定因素[2]，但藥物達到治療效果的骨微結構改變對骨強度生物力學作用機制尚不清楚。近年來，應用FEA研究藥物治療OP的骨微結構和骨強度評估逐漸被認可。FEA應用圖像掃描技術將OP骨骼進行三維建模，通過網(wǎng)格劃分、材料賦值、邊界條件設定等步驟，研究骨骼應力應變情況[3]，利用現(xiàn)有的工程學原理評估外周解剖部位的骨骼強度[4]，還能夠精確和詳細地評估骨小梁和皮質骨內的骨密度與骨強度變化。因此，通過FEA，可以研究單獨或聯(lián)合應用藥物對骨微結構機械能力的影響，確定不同藥物的生物力學作用機制。

1 促進骨形成藥物

1.1 甲狀旁腺激素(PTH)

特立帕肽是一種重組甲狀旁腺激素，其對OP患者的髖關節(jié)有積極影響，可降低骨折的風險。Borggrefe等[5]將QCT掃描的52例絕經(jīng)后嚴重OP婦女脛骨建立FE模型，分析表明特立帕肽治療24個月后股骨頸屈曲指數(shù)、彎曲強度持續(xù)改善。Nishiyama[6]通過HR-pQCT掃描特發(fā)性OP(IOP)絕經(jīng)前女性的遠端橈骨和脛骨，發(fā)現(xiàn)18個月的特立帕肽治療對IOP女性的中軸和外周骨骼都是有益的。Farahmand等[7]為對比特立帕肽和利塞膦酸鈉治療男性糖皮質激素性OP(GIOP)的療效，在基線、6和18個月通過HR-pQCT掃描建立T12非線性有限元模型，并進行前屈、軸向壓縮和扭轉模擬，發(fā)現(xiàn)骨形成標記物的變化與GIOP患者椎體強度的改善呈正相關，但不與利塞磷酸鈉呈正相關。Altman等[8]對阿侖膦酸(ALN)、PTH或PTH和ALN聯(lián)合治療的30只雌性大鼠進行標準和單獨的骨小梁分割微觀結構有限元分析，發(fā)現(xiàn)將PTH與抗骨吸收治療相結合，可最大限度地發(fā)揮PTH的有效性?？构俏章?lián)合與單獨PTH治療相比最優(yōu)異的解剖部位是髖關節(jié)，尤其是在PTH與雙膦酸鹽或狄諾塞麥組合時[9]。有研究表明[10]絕經(jīng)后OP婦女之前用阿侖膦酸鈉治療可能會影響切換到特立帕肽對體積BMD和髖關節(jié)強度的作用。Tsai等[11]發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥轉換為特立帕肽治療后會出現(xiàn)脛骨和橈骨遠端BMD、皮質厚度、骨強度的下降，而特立帕肽或兩者聯(lián)合轉換為狄諾塞麥治療則出現(xiàn)升高。即使特立帕肽能成功使用在利塞膦酸鈉或阿侖膦酸鈉治療的患者，也需要更長的療程來達到治療效果。

1.2 人類硬化蛋白單克隆抗體

骨硬化蛋白是成骨細胞介導的骨形成抑制劑，Romosozumab是結合硬化蛋白的單克隆抗體，與安慰劑、特立帕肽和ALN相比，可顯著增加面積BMD[12]。Graeff等[13]對低BMD的32名絕經(jīng)后女性和16名男性使用Romosozumab或安慰劑治療，在基線、3和6個月時通過QCT掃描L1-2和HR-QCT掃描T12建立有限元模型，表明服用3個月的Romosozumab會使椎體骨小梁和皮質骨質量、結構快速改善，增加整體骨強度并持續(xù)6個月。Keaveny[14]通過CT掃描Romosozumab、安慰劑或特立帕肽治療12個月后絕經(jīng)后低骨量女性的L1椎體和股骨近端，F(xiàn)EA表明Romosozumab對于椎體或非椎體部位的骨強度和BMD均有改善。

2 骨吸收抑制劑

2.1 雌激素類藥物

雌激素可促進骨有機質合成和骨重建，同時可直接抑制破骨細胞，在有效抑制濃度范圍內可造成破骨細胞凋亡。Brouwers等[15]切除成年雌性大鼠卵巢后，用微CT掃描近端脛骨建立第0、4周三維有限元模型，發(fā)現(xiàn)雌激素下降后干骺端的骨體積分數(shù)嚴重減少，骨量丟失明顯，骨小梁數(shù)量和連接性降低、骨小梁分離度增加，剛度和骨強度均下降。而將大鼠卵巢切除后給予替勃龍治療，微CT掃描脛骨建立有限元模型，表明在14、34、54周骨骼剛度、屈服強度、屈服應變和極限應力均顯著增加，但骨量無明顯增加[16]。推斷雌激素治療后較高的骨強度可能使骨小梁結構適應骨量減少，或者它可以彌補損失的骨小梁結構。

2.2 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽類能在破骨細胞進行骨吸收活動時被其攝取，抑制破骨細胞的功能，并通過減少骨轉換來增加骨量。由于雙膦酸鹽已被證明可以預防糖皮質激素誘導的骨質疏松性骨折，Inoue等[17]將15名具有正常腎功能的免疫球蛋白A腎病患者隨機分為三組：骨化三醇，四烯甲萘醌或雙膦酸鹽組。在治療開始和6個月后，基于MDCT的有限元分析發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽在GIOP的預防中有積極作用，與骨化三醇相比，雙磷酸鹽明顯改善了模擬骨折負荷和骨結構指標。

2.3 抗體藥物

狄諾塞麥是一種人源性的RANKL單克隆抗體，通過靶向調節(jié)骨重塑失調和重塑速率來降低椎體和非椎體骨折的風險。一項[18]FEA研究表明，髖關節(jié)強度在狄諾塞麥治療12、36個月時均增加，椎體骨強度增加較髖關節(jié)高，骨小梁和皮層骨強度均改善。Zebaze[19]對比狄諾塞麥和安慰劑治療的絕經(jīng)后OP女性，在基線和36個月通過MDCT掃描建立髖關節(jié)有限元模型，發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥使總皮質的孔隙度(骨的強度和剛度隨著孔隙度的增加而減少)相對于基線降低3.6%，髖關節(jié)強度比基線增加7.9%。同時，狄諾塞麥也可減少橈骨遠端皮層孔隙度[20]。聯(lián)合特立帕肽和狄諾塞麥治療比單獨使用更能提高椎體和髖部骨密度[21]，然而，這種聯(lián)合對骨微結構和骨強度的影響是未知的。Tsai等[22]將94位絕經(jīng)后OP女性隨機分為特立帕肽、狄諾塞麥或兩者聯(lián)合組，12個月后在遠端脛骨和橈骨進行HR-pQCT掃描并進行FEA，結果示在特立帕肽組兩個位點體積BMD沒有變化，但其他組均增加；骨強度和破壞載荷在特立帕肽組中沒有改變，但在其他兩組中是增加的，聯(lián)合組尤甚。

2.4 組織蛋白酶K抑制劑

人類組織蛋白酶K缺乏可導致骨量增加。奧達卡替是由破骨細胞分泌的組織蛋白酶K的一種選擇性、可逆性抑制劑。Brixen等[23]在為期2年的隨機、對照、雙盲試驗中，給予214名具有低BMD的絕經(jīng)后女性奧達卡替或安慰劑治療。FEA顯示第1年腰椎面積BMD奧達卡替組較安慰劑組高出3.5%；6個月后，奧達卡替治療組髖部體積BMD和椎體的抗壓強度以及骨小梁體積BMD和骨強度均有較大的增加。Cheung等[24]對214名絕經(jīng)后女性的遠端橈骨和脛骨進行有限元建模，分析發(fā)現(xiàn)兩個位點的骨小梁和皮質層體積BMD、厚度和骨強度在奧達卡替組顯著增加，表明奧達卡替通過增加上述指數(shù)以及降低孔隙度來改善橈骨和脛骨遠端的骨強度。同時，Cabal[25]等通過有限元分析奧達卡替對照ALN治療去勢雌猴橈骨遠端的骨強度動態(tài)變化，結果表明奧達卡替治療20個月可維持正常的骨小梁生物力學特性，并可與ALN相媲美。

3 雙重作用藥物

鍶鹽的代表藥物是雷奈酸鍶，具有雙重作用的抗OP藥物。雷奈酸鍶通過在保持骨形成的同時減少骨吸收來防止骨丟失，并且可以改善骨微結構和骨強度[26]。Boyd[27]等用含有雷奈酸鍶的飲食喂養(yǎng)雌性大鼠104周，通過μCT掃描L5椎體，建立模擬軸向壓縮試驗的FE模型。雷奈酸鍶組中的載荷轉移從皮層和小梁間隔之間的相等分布轉移到由小梁支撐更多負載，水平應力平均降低，并且更均勻分布。結果表明，獨立于骨鍶含量，骨微結構適應性對雷奈酸鍶暴露增加的骨強度起主要作用，負荷分布變化會更有利于抵抗骨折的發(fā)生。Rizzoli等[28]在共計88例樣本的隨機雙盲、多中心研究中通過HR-pQCT、微FEA和生物力學相關參數(shù)評價研究表明，雷奈酸鍶對OP女性脛骨遠端骨微結構力學參數(shù)的改變超過ALN。

4 促進骨礦化藥物

維生素D和鈣補充劑被推薦用于OP患者的基線治療。目前來看，還沒有鈣劑和維生素D的相關有限元研究，但Claire等[29]在測定健康絕經(jīng)后白人女性橈骨及脛骨遠端的面積BMD后，用HR-pQCT掃描建立模型，有限元分析骨強度，并通過食物頻率問卷來評估膳食蛋白質和鈣的攝入情況。結果表明，橈骨和脛骨的預測破壞載荷(破壞載荷的差異性與面積骨密度的改變、皮質骨和骨小梁微結構改變有關)和剛度與動物和乳品蛋白質攝入量呈正相關，但與植物蛋白攝入無關。骨微結構相關因素分析表明，蛋白和鈣的攝入對骨強度和微結構的影響是有益的，主要與骨小梁微結構變化有關。

5 優(yōu)勢和局限性

目前來看，F(xiàn)EA作為評估藥物治療OP的一種先進手段，較以往其他方法具有明顯優(yōu)勢。首先，基于三維成像技術的FEA，是非侵入性和非破壞性的評估手段，能夠準確評估藥物對骨微結構變化和重建效果的影響；其次，F(xiàn)EA可以評估藥物治療后BMD、骨強度、骨小梁微結構參數(shù)的動態(tài)變化，相比靜態(tài)分析，可獲取高精度的骨小梁微結構參數(shù)；最后，F(xiàn)EA方法可以借助三維成像技術預測骨強度變化[30]，為感興趣區(qū)的骨強度評估提供有價值的信息，并幫助我們了解不同藥物的潛在作用機制。相反，目前FEA應用于OP藥物的研究中尚存在以下不足：1、先進的圖像掃描技術結合高分辨率的微電腦層析技術，可以用于高級皮質骨參數(shù)和單個骨小梁分割參數(shù)測量[31]，但還是會受分辨率的影響，可能無法準確捕獲更小的骨形成區(qū)域，加上FE模型仍然敏感于掃描設定條件[32]，從而對FEA的精準評估產生影響；2、目前尚不清楚臨床分辨率CT是否可以區(qū)分由藥物治療引起的皮層孔隙度和礦化等局部變化，特別是在骨內膜表面，難以區(qū)分組織學定義的皮質與松質骨[33]；3、FEA雖然能明確一種藥物較另一種藥物在骨強度或骨微結構參數(shù)改變方面存在差異，但不能明確這種差異的具體大?。?、FEA設定的是固定、均勻的材料性質，而BMD與骨的固有材料性質直接相關，因此聯(lián)合組中FEA評估的骨強度和破壞載荷有可能被低估。

綜上所述，F(xiàn)EA不僅可以評估BMD的變化情況，還能準確評估骨微結構生物力學特性的動態(tài)變化。明確單獨或聯(lián)合應用藥物對骨微結構機械能力的微觀和宏觀影響，確定這些干預措施對骨微結構的影響是如何有助于骨強度發(fā)生變化的，指導臨床藥物合理、優(yōu)化運用。隨著新靶點、新藥物的不斷出現(xiàn)，F(xiàn)EA在藥物治療OP應用中的潛在價值值得進一步研究。