硬膜外類固醇注射治療腰椎退行性疾病的研究進展*

葉志方 岳 兵 綜述 蔣國強 審校

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院脊柱外科，寧波 315020)

脊柱退行性疾病往往會導(dǎo)致疼痛，影響生活、工作，帶來昂貴的醫(yī)療費用，其中腰椎退行性疾病是致殘的最大原因[1]，其終生患病率更是高達39%[2]。硬膜外類固醇注射(epidural steroid injection，ESI)是廣泛應(yīng)用的疼痛治療手段之一。自2000年以來，該方法的使用量大大增加[3]，常用于治療腰椎退行性疾病所致的腰腿痛，特別是緩解急性腰椎間盤突出(lumbar disc herniation，LDH)的疼痛。該技術(shù)目前比較成熟，但圍繞其有效性和安全性問題，仍然存在相當大的爭議，本文將從上述兩個方面進行綜述。

1 適應(yīng)證和禁忌證

硬膜外類固醇注射的適應(yīng)證很多，放射性腿痛是其主要適應(yīng)證，尤其是腰椎間盤突出和腰椎管狹窄(lumbar spinal stenosis，LSS)等導(dǎo)致的神經(jīng)功能未損的根性疼痛，包括：①腰椎退行性疾病診斷明確且癥狀較輕；②腰椎退行性疾病診斷明確且癥狀較重，存在手術(shù)指征，但患者強烈拒絕手術(shù)；③多節(jié)段腰椎退行性疾病，結(jié)合癥狀、體征及輔助檢查難以明確具體責(zé)任節(jié)段；④手術(shù)后重新出現(xiàn)難以解釋的復(fù)雜疼痛。

禁忌證：①腰椎間盤突出、脫出或游離診斷明確并且出現(xiàn)神經(jīng)功能損害；②腰椎腫瘤所致的腰腿疼痛；③腰椎存在滑脫、不穩(wěn)等；④出現(xiàn)馬尾綜合征；⑤凝血功能異常；⑥對注射液任何一種成分有嚴重過敏反應(yīng)史；⑦全身性感染或穿刺點皮膚感染[4]。

2 注射途徑

為了將類固醇輸送到硬膜外并發(fā)揮作用，一般采用以下3種注射途徑：經(jīng)椎間孔(transforaminal，TF)，經(jīng)椎板間(interlaminar，IL)和經(jīng)骶管(caudal)途徑。經(jīng)椎間孔途徑使藥物直接作用于椎間孔內(nèi)病變的神經(jīng)根，根據(jù)病變節(jié)段的不同，穿刺針的傾斜程度相應(yīng)調(diào)整。經(jīng)椎板間途徑是在脊柱后正中線和兩相鄰椎板之間，用穿刺針穿過皮膚、皮下組織、棘上韌帶、棘間韌帶和(或)相鄰的肌肉和韌帶到達硬膜外腔。經(jīng)骶管途徑的靶點在臀裂上方的硬膜外腔，穿刺針穿過骶骨角并穿過骶尾間隙的骶尾韌帶到達椎管。

由于經(jīng)椎間孔具有更接近靶點、用藥量最少和短期收益高等特點，較多學(xué)者認為經(jīng)椎間孔途徑的綜合效果要大于其他兩種方法[5～7]，但其血管內(nèi)注射及神經(jīng)損傷等風(fēng)險有所增加。經(jīng)椎板間途徑則能將藥物送達病變脊柱水平，具有治療雙側(cè)癥狀以及需要藥物劑量較低的優(yōu)勢，但其刺破硬膜的風(fēng)險增加。經(jīng)骶管途徑適用于治療由于腰椎間盤突出和先前手術(shù)引起的根性癥狀，刺破硬膜風(fēng)險最低，但具有位置較為固定且類固醇用量較大的不足[8]。臨床實踐中應(yīng)結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)、癥狀體征、手術(shù)史、預(yù)期療效及可能出現(xiàn)并發(fā)癥等綜合考慮，擇優(yōu)施行。

3 類固醇類型與劑量

用于硬膜外類固醇注射的類固醇通常為顆粒形式，如甲潑尼龍、曲安奈德及倍他米松等；非顆粒類固醇有地塞米松等。理論上，這些不溶性小顆粒能提供更長的作用效果。然而，考慮到注射顆粒類固醇可能引發(fā)災(zāi)難性并發(fā)癥(如血管栓塞)，類固醇類型成為近期研究的熱點[9]。

Park等[10]的隨機臨床試驗顯示顆粒類固醇效果優(yōu)于非顆粒。然而近期研究表明，經(jīng)椎間孔注射的非顆粒類固醇與顆粒類固醇有著相似的效果。El-Yahchouchi等[11]報道，非顆粒類固醇(地塞米松10 mg)在疼痛緩解和功能改善方面與顆粒類固醇(曲安奈德80 mg或倍他米松12 mg)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kennedy等[12]納入78例進行多中心隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，到6個月時結(jié)果顯示經(jīng)椎間孔注射非顆粒類固醇組(地塞米松15 mg)與顆粒類固醇組(曲安奈德60 mg)都取得了顯著臨床療效，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同樣，F(xiàn)eeley等[13]的meta分析也得出相似的結(jié)果。不過，也有非顆粒類固醇(地塞米松)硬膜外注射后發(fā)生脊髓圓錐梗死的個案報道[14]。目前顆粒類固醇應(yīng)用更為廣泛，但為避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，越來越多的學(xué)者逐漸傾向于使用非顆粒類固醇。

許多研究試圖尋找最佳的類固醇劑量，即滿足臨床需求并且最大程度降低并發(fā)癥。Owlia等[15]將急性加重的神經(jīng)根性疼痛患者84例隨機分組，分別經(jīng)椎板間注射甲潑尼龍40 mg或80 mg，注射后2周及3個月時2組VAS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Kang等[16]納入160例進行RCT，分別經(jīng)椎間孔硬膜外注射曲安奈德5、10、20或40 mg，均間隔1周注射第2次。第1次注射后1周，5 mg組疼痛評分明顯高于其他組；而第2次注射后1周，所有組的疼痛評分較術(shù)前都均有明顯改善，且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，作者建議最低有效劑量為10 mg。有研究證實臨床使用類固醇劑量已遠遠超過了“天花板效應(yīng)”[16,17]，減少類固醇劑量可以提高硬膜外注射的安全性，而且不會明顯降低其改善疼痛和功能的作用。盡管此類研究的文獻較少，但給臨床上降低并發(fā)癥的最佳劑量提供了參考。

4 治療效果

硬膜外類固醇注射通過緩解疼痛、改善功能等來降低手術(shù)率的作用被大部分學(xué)者所認同，且其短期效益大于長期。Bicket等[18]納入26項研究的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，與對照組(不含類固醇的硬膜外注射)相比，硬膜外類固醇注射具有在短期內(nèi)(<1年)減少脊柱疼痛患者手術(shù)率的顯著作用。Manson等[19]對91例經(jīng)椎間孔硬膜外注射曲安奈德治療的腰椎間盤突出癥隨訪(123±88)d，51例(56%)避免手術(shù)，其中9例接受多次注射。van Helvoirt等[20]對77例根性癥狀明顯的腰椎間盤突出平均行2次經(jīng)椎間孔硬膜外類固醇注射(地塞米松20 mg+2%利多卡因0.5 ml)并隨訪1年，48例(62.3%)根性癥狀明顯緩解并避免手術(shù)。Bhatti等[21]納入19篇研究的meta分析顯示，硬膜外類固醇注射能改善腰椎間盤突出引起的慢性坐骨神經(jīng)痛患者的VAS評分和Oswestry功能障礙指數(shù)，80%的患者避免手術(shù)。

有研究者對類固醇的效果提出質(zhì)疑。Friedly等[22]報道含400例腰椎管狹窄、中重度腿痛及殘疾患者的多中心RCT，實驗組(利多卡因+糖皮質(zhì)激素)和對照組(利多卡因)在硬膜外注射后6周時評價，2組殘疾評分及腿痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。也有學(xué)者對其實驗設(shè)計的合理性、病例納入選擇及結(jié)果的真實性等方面提出質(zhì)疑[23]。Manchikanti等[24]的meta分析也顯示神經(jīng)根性癥狀明顯或椎管狹窄患者單獨用生理鹽水行硬膜外注射較術(shù)前無明顯療效，而單獨使用利多卡因組和利多卡因+類固醇組效果顯著。需要進一步研究來確定不含類固醇的硬膜外注射的潛在作用。

5 并發(fā)癥

5.1 血管栓塞

硬膜外類固醇注射后出現(xiàn)血管栓塞，其原因基本考慮為顆粒類固醇引起。而該并發(fā)癥在使用非顆粒類固醇后報道少見。動脈內(nèi)注射顆粒類固醇可能會栓塞毛細血管，從而引發(fā)急性、嚴重的并發(fā)癥。幸運的是，血管內(nèi)注射中大部分是注射至硬膜外和椎間孔內(nèi)的小靜脈，靜脈內(nèi)注射的危害明顯小于動脈。血管內(nèi)注射的發(fā)生率因脊柱節(jié)段(骶骨>腰椎>頸椎)和注射途徑(經(jīng)椎間孔>經(jīng)椎板間)而不同[25]。多學(xué)科聯(lián)合制定的指南[26]提出許多減少硬膜外類固醇注射后血管栓塞的建設(shè)性意見，包括：避免重度鎮(zhèn)靜；在腰椎部位經(jīng)椎間孔優(yōu)于經(jīng)椎板間途徑等；經(jīng)椎間孔途徑優(yōu)先使用非顆粒類固醇；顆粒類固醇只能在實時影像引導(dǎo)下注射等。Hong等[25]認為數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)能及時發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)注射，從而更好地預(yù)防血管栓塞。然而，上述指南并不要求將DSA用于硬膜外類固醇注射并發(fā)癥的預(yù)防，可能是由于其價格昂貴且會增加輻射量。需要強調(diào)的是，對于脊柱硬膜外動靜脈瘺(spinal dural arteriovenous fistula，SDAVF)，硬膜外類固醇注射后發(fā)生血管內(nèi)注射并發(fā)截癱的概率明顯高于沒有SDAVF的患者，應(yīng)將其列為硬膜外類固醇注射的禁忌證[27]。

血管栓塞之所以在經(jīng)椎間孔硬膜外類固醇注射中發(fā)生率最高，與經(jīng)椎間孔穿刺針路徑的選擇有關(guān)。Park等[28]提出穿刺針經(jīng)Kambin三角與神經(jīng)上外側(cè)途徑相比，降低了血管內(nèi)注射率(2/50 vs.6/50)，而且損傷神經(jīng)根的機會更小，但兩者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Murthy等[29]研究了113條根髓動脈(包括根髓大動脈，即Adamkiewicz動脈)的位置分布，其中87%處于椎間孔的上1/3，9%在中1/3，只有2%位于下1/3。Atluri等[30]報道9例經(jīng)椎間孔硬膜外類固醇注射發(fā)生癱瘓，其中7例穿刺針經(jīng)椎間孔上方，2例經(jīng)椎間孔中部，這與根髓動脈的分布相一致。因此，經(jīng)椎間孔穿刺路徑應(yīng)盡量遠離椎間孔上方，而是否推薦靠近椎間孔下方穿刺尚待進一步研究。

5.2 骨質(zhì)流失

關(guān)于類固醇注射劑量與骨質(zhì)流失的問題，應(yīng)引起足夠重視。尤其對于老年婦女和其余易患骨質(zhì)疏松癥的人群來說，超過一定劑量的硬膜外類固醇注射可增加骨折風(fēng)險。Al-Shoha等[31]的前瞻性研究中，28例絕經(jīng)后婦女在接受硬膜外類固醇注射(曲安奈德80 mg)后6個月時，與同年齡段的對照人群比較，其髖關(guān)節(jié)骨密度顯著降低(0.018 g/cm)，骨特異性堿性磷酸酶顯著增加(2.33 U/L)，骨丟失率是正常骨丟失率的6倍。Kim等[32]的研究支持上述觀點，他們將71例絕經(jīng)后腰腿痛婦女隨機分成2組，接受多次硬膜外類固醇注射(累積曲安奈德劑量>200 mg)組比未接受類固醇組的骨密度明顯降低。Kim等[33]對126例腰椎管狹窄的絕經(jīng)后婦女進行硬膜外類固醇注射(地塞米松)，治療后19個月時，52例未服用抗骨質(zhì)疏松藥物者的骨密度較前明顯降低，而74例服用抗骨質(zhì)疏松藥物(雙膦酸鹽，鈣和維生素D，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，激素治療)者骨密度與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此推薦對需要硬膜外類固醇注射治療的絕經(jīng)后婦女進行預(yù)防性抗骨質(zhì)疏松治療。

5.3 高血糖

硬膜外類固醇注射導(dǎo)致糖尿病患者血糖升高的問題不容忽視。Even等[34]報道硬膜外類固醇注射后30例糖尿病患者血糖在2天內(nèi)明顯升高，注射前血糖(160.18±47.46)mg/dl，注射后為(286.13±111.11)mg/dl，平均持續(xù)2天。Kim等[35]將100例糖尿病患者隨機分成2組，分別硬膜外注射曲安奈德20 mg、40 mg，注射后7天、14天分別檢測血糖，結(jié)果顯示2組空腹血糖均較前明顯升高，且40 mg組血糖升高程度明顯高于20 mg組，而2組臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前急需建立安全有效的醫(yī)療方案，以確保糖尿病患者硬膜外類固醇注射后血糖處于正常范圍內(nèi)。Bicket等[36]提出應(yīng)加強對糖尿病患者進行關(guān)于硬膜外類固醇注射后血糖升高的認識，及時調(diào)整飲食或降血糖藥物，必要時多學(xué)科聯(lián)合診治，尤其是餐后時期。

5.4 感染

硬膜外類固醇注射后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染雖然少見，但仍有不少報道，特別是真菌感染。Chiller等[37]認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(腦膜炎、蛛網(wǎng)膜炎、硬膜下膿腫)主要與較高劑量的類固醇、經(jīng)椎板間、糖尿病及高血壓病史有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的機制目前尚不清楚，無意中刺破硬膜導(dǎo)致病菌植入可能是大部分此類感染的原因，其他如免疫抑制的患者有可能在沒有刺破硬膜的情況下發(fā)生感染。

Singla等[38]的大型回顧性研究顯示，硬膜外類固醇注射后3個月內(nèi)接受腰椎后路融合術(shù)與未行硬膜外類固醇注射而接受上述手術(shù)的患者相比，感染風(fēng)險增加，其中硬膜外類固醇注射后1個月內(nèi)手術(shù)的術(shù)后感染率為3.9%(66/1699)，1～3個月為2.2%(120/5491)，而對照組術(shù)后感染率為1.5%(1089/70 857)，前兩者感染率明顯高于后者；但硬膜外類固醇注射3個月后手術(shù)的患者術(shù)后感染率為1.3%(136/10 493)，與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但Hartveldt等[39]的研究得出相反的結(jié)果，硬膜外類固醇注射后1個月內(nèi)、1～3個月及3個月后接受腰椎手術(shù)的患者術(shù)后感染率與未接受硬膜外類固醇注射的腰椎手術(shù)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。硬膜外類固醇注射是否影響術(shù)后感染率，還需在大型RCT中研究探討。

6 小結(jié)

對于硬膜外類固醇注射，較多學(xué)者更加支持經(jīng)椎間孔途徑，但要將注射風(fēng)險綜合考慮后實施。目前來看，非顆粒類固醇的療效似乎接近于顆粒類固醇，而前者能明顯減少血管內(nèi)注射導(dǎo)致的嚴重并發(fā)癥。硬膜外類固醇注射可使部分患者免于手術(shù)，短期效果好。硬膜外類固醇注射相關(guān)的并發(fā)癥包括血管栓塞、骨質(zhì)流失、高血糖和感染等，如何減少甚至避免這些并發(fā)癥是未來研究的重點?？傮w來說，目前硬膜外類固醇注射技術(shù)已經(jīng)十分成熟，是一種有效、微創(chuàng)的腰椎退行性疾病治療方法之一。