靜息態(tài) fMRI 在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征中的應(yīng)用

李 笛 劉 玥 彭 蕓

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome， OSAS）是患者多處咽腔狹窄或閉塞致使睡眠過程中反復(fù)呼吸暫停的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂性疾病[1]。睡眠過程中多次發(fā)生的低氧血癥、高碳酸血癥，可引起各種繼發(fā)性疾病。一項(xiàng)國(guó)外的流行病學(xué)結(jié)果顯示，OSAS患者中約3%～7%為成年男性，2%～5%為成年女性以及1%～3%為兒童[2]。功能磁共振成 像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是近期腦部影像學(xué)研討的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，這種成像技術(shù)可間接地反映不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)狀況，為人類對(duì)特定認(rèn)知功能的神經(jīng)機(jī)制的了解提供了科學(xué)根據(jù)。而靜息態(tài)fMRI在國(guó)內(nèi)外僅見于少量研究[3-5]。靜息態(tài)下OSAS 患者的腦結(jié)構(gòu)及功能是否發(fā)生改變以及這種改變是否可以作為對(duì) OSAS患者腦疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，這有待于我們深入研究。

1．OSAS的病因

目前公認(rèn)OSAS發(fā)病原因是由于咽腔一處或多處狹窄其至完全閉塞所致[6]，其余病因有上呼吸道擴(kuò)張肌肌張力減弱以及遺傳因素等。此外，肥胖、上呼吸道組織黏液性水腫以及咽部腫瘤等都可導(dǎo)致OSAS的發(fā)生。OSAS成人患者常與肥胖、上呼吸道負(fù)荷加大等因素有關(guān)，OSAS兒童患者的病因之間彼此相關(guān)，大概可分為解剖結(jié)構(gòu)異常、氣道阻塞、肥胖3個(gè)方面[7-9]。關(guān)于OSAS的病因及發(fā)病機(jī)制，需進(jìn)一步研究。

2．臨床表現(xiàn)

OSAS患者最典型的臨床表現(xiàn)是打鼾，該類患者白日嗜睡，重者出現(xiàn)夜里憋氣，甚至突然坐起，大汗淋漓，有瀕死感；夜尿次數(shù)增加，少數(shù)患者可有遺尿。低氧可使患者晨起頭痛，其余變化包括智力和記憶力減退及性功能和認(rèn)知功能障礙等，進(jìn)一步發(fā)展則可導(dǎo)致高血壓、心臟病和腦血管疾病等。

3．fMRI 對(duì) OSAS 患者腦結(jié)構(gòu)的研究

先前的研究，學(xué)者們從各個(gè)不同方面分別證實(shí)OSAS對(duì)患者的腦結(jié)構(gòu)存在著負(fù)面影響。

3．1磁共振彌散張量成像技術(shù)：磁共振彌散張量成像技術(shù)（diffusion tensor imaging， DTI）通過描述水分子擴(kuò)散方向特點(diǎn)來顯示腦組織的微觀結(jié)構(gòu)，該技術(shù)的原理是水分子彌散運(yùn)動(dòng)具有各向異性，利用此進(jìn)行成像，可顯示活體組織及病理狀態(tài)下組織間水分子的運(yùn)動(dòng)狀況。我們多用表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient， ADC）值和各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy， FA）值來定量描述水分子在組織中擴(kuò)散各向異性的程度。FA值增大，說明水分子彌散的各向異性增大，組織排列嚴(yán)密程度增加；FA值減小，說明水分子彌散的各向異性減小，組織排列嚴(yán)密程度降低。Macey等[10]采用磁共振彌散張量成像技術(shù)對(duì)OSAS患者腦白質(zhì)測(cè)量發(fā)現(xiàn)，OSAS患者多個(gè)腦區(qū)的FA值減低，說明OSAS患者存在多發(fā)的腦白質(zhì)損害。另有報(bào)道[11]指出，F(xiàn)A值顯著減低出現(xiàn)在OSAS患者的右側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)前部扣帶、胼胝體壓部、左側(cè)前角周邊白質(zhì)及左側(cè)半卵圓中心，揭示OSAS患者不僅白質(zhì)受損害而且灰質(zhì)也有損害，與Macey等[10]發(fā)現(xiàn)的扣帶回灰質(zhì)減少、海馬萎縮的結(jié)果相符。這種損害的病理機(jī)制可能是：因OSAS患者夜間多次發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥，使深部白質(zhì)的供血小動(dòng)脈硬化，同時(shí)有效的側(cè)支循環(huán)不能及時(shí)建立，最終在深部白質(zhì)區(qū)域發(fā)生慢性缺血缺氧改變。OSAS患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重程度影響其認(rèn)知功能及行為的改變。DTI具有無創(chuàng)性，可在活體上研究腦白質(zhì)的微細(xì)結(jié)構(gòu)[12]，可在OSAS早期發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損害，為早期臨床干預(yù)提供影像學(xué)依據(jù)。

3．2質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)：質(zhì)子磁共振波譜（proton MR spectroscopy，1H-MRS）通過測(cè)量活體腦組織的代謝情況來發(fā)現(xiàn)存在異常的腦區(qū)。由于多次產(chǎn)生低氧血癥和高碳酸血癥，使OSAS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，腦組織代謝異常。利用1H-MRS技術(shù)可在缺血腦組織出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前，發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞的代謝異常。有學(xué)者[13]利用2D-1H-MRS技術(shù)，檢測(cè)OSAS 患者室周白質(zhì)和雙側(cè)海馬區(qū)的N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate， NAA），膽堿（choline，Cho）和肌酸（creatine， Cr）等代謝產(chǎn)物的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAS患者室周白質(zhì)的NAA/Cho 比值較正常顯著減低[14]，Cho/Cr 比值較正常卻增加；海馬區(qū)的 NAA/Cho、NAA/Cr 和 Cho/Cr 比值無顯著變化。1H-MRS中 NAA/Cho 的比值在OSAS患者中是低氧性腦損傷的一個(gè)重要指標(biāo)，數(shù)值減低往往提示存在重要神經(jīng)損害，此結(jié)果則說明OSAS患者的室周白質(zhì)受損。也有研究[15]發(fā)現(xiàn)額下回、中央前回、中央后回、緣上回、顳中回及半卵圓中心區(qū)等出現(xiàn)代謝改變，表現(xiàn)為 NAA/Cr、NAA/Cho顯著減低，Cho/Cr顯著增加，與之前的文獻(xiàn)報(bào)道相符[16]。以上改變可能是由于血液供應(yīng)不足以代償OSAS患者腦灌注減少和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能損害，使OSAS患者在發(fā)作時(shí)血氧飽和度不斷降低所致。上述發(fā)現(xiàn)都證實(shí)OSAS患者存在普遍的腦代謝的改變，多體素1H-MRS對(duì)OSAS患者腦代謝的改變比較敏感。可從組織代謝和細(xì)胞功能水平出發(fā)，在OSAS早期發(fā)現(xiàn)腦代謝改變，為OSAS患者的早期診治提供依據(jù)。

4．靜息態(tài)功能磁共振成像對(duì)OSAS患者腦功能的研究

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）能夠無損傷地觀察人腦的結(jié)構(gòu)和功能，反映的是大腦BOLD 信號(hào)的自發(fā)活動(dòng)，更接近生理狀態(tài)，在腦網(wǎng)絡(luò)影像學(xué)研究中起了主要的作用，是一種全新的劃時(shí)代性的技術(shù)進(jìn)步。

狹義的功能性磁共振成像（functional magnetic resonance image， fMRI）又稱作血氧水平依賴（blood-oxygen levl dependant， BOLD）成像，利用神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)時(shí)引起的局部血氧動(dòng)力學(xué)改變的現(xiàn)象來進(jìn)行成像。而rs-fMRI要求檢查者處于靜息狀態(tài)，即檢查者無需完成特定的某項(xiàng)任務(wù)，只用完全放松，閉眼、平靜呼吸、盡量保持頭部靜止不動(dòng)，不能有任何的思維活動(dòng)也不能睡覺，持續(xù)幾分鐘或者更長(zhǎng)時(shí)間。靜息狀態(tài)具有簡(jiǎn)單易操作，易被接受等優(yōu)點(diǎn)，在科研中得到越來越多的應(yīng)用。目前各種rs-fMRI 計(jì)算方法一般是從功能分化和功能整合這兩個(gè)原則來理解和研究大腦活動(dòng)。功能分化主要研究單個(gè)靜息態(tài)功能磁共振信號(hào)的特點(diǎn)。功能整合則強(qiáng)調(diào)的是不同腦區(qū)之間的相互作用，通過研究多個(gè)靜息態(tài)功能磁共振時(shí)間序列信號(hào)之間的相互關(guān)系來探討不同腦區(qū)之間的相互作用。一項(xiàng)研究表明[17]OSAS 患者中，夜間低氧的程度隨雙額葉、顳葉、枕葉的BOLD信號(hào)增高而加重，隨左頂葉BOLD 信號(hào)增高而減輕；另有研究[18]采用靜息態(tài)種子點(diǎn)功能連接方法，以海馬為種子點(diǎn)，計(jì)算整個(gè)大腦皮質(zhì)內(nèi)各個(gè)體素與該種子點(diǎn)的時(shí)間相關(guān)系數(shù)，發(fā)現(xiàn)OSAS患者海馬與大腦皮質(zhì)層及皮質(zhì)下腦區(qū)的功能連接出現(xiàn)異常。比較明顯的區(qū)域有后扣帶回、楔前葉、額中回、中央前回、頂下小葉及小腦后葉。也有學(xué)者[19]采用獨(dú)立成分分析（independent component analysis ， ICA）的方法，研究OSAS患者的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接變化，發(fā)現(xiàn)除視覺網(wǎng)絡(luò)和聽覺網(wǎng)絡(luò)以外，其他靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)都有所改變。該研究說明靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的功能與結(jié)構(gòu)的改變與OSAS患者的記憶、執(zhí)行、注意及運(yùn)動(dòng)功能缺陷有關(guān)。2007年，Zang等人[20]應(yīng)用低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuations， ALFF）算法，發(fā)現(xiàn)OSAS患者感覺運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的ALFF值增加，認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)ALFF值減低；可能與該類病人的高級(jí)神經(jīng)認(rèn)知功能缺損有關(guān)。該算法能夠反映腦內(nèi)各個(gè)體素自發(fā)性活動(dòng)的水平，是研究大腦局部區(qū)域活動(dòng)的有效方法。曾有研究[21]利用局部一致性方法（Reho）即通過計(jì)算腦內(nèi)每個(gè)體素與相鄰體素時(shí)間序列上的一致性來觀察OSAS患者局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的同步性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAS患者廣泛的腦區(qū)出現(xiàn)ReHo值的變化，提示該類患者大腦功能出現(xiàn)了代償性的改變；闡明了OSAS患者ReHo值的變化與夜間缺氧程度關(guān)系密切。不同研究結(jié)果不同可能是出發(fā)的角度不一樣，采用的研究方法不同導(dǎo)致的，一部分研究從功能分化的角度出發(fā)采用局部一致性或低頻振幅等方法研究OSAS患者腦功能網(wǎng)絡(luò)；另一部分研究從功能整合的角度出發(fā)采用種子連接法或獨(dú)立成分分析等方法研究OSAS患者腦功能網(wǎng)絡(luò)；還有研究從復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)出發(fā)采用腦圖譜、體素、圖論等方法來研究OSAS患者腦功能網(wǎng)絡(luò)。另外，不同研究選取的研究對(duì)象的年齡、性別以及OSAS的分度等也是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原因。但我們?nèi)钥梢垣@知OSAS患者不同腦網(wǎng)絡(luò)的受影響程度不同，其中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)前部和左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)存在功能和結(jié)構(gòu)損害，右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)僅存在功能損害，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)后部則表現(xiàn)為功能代償。對(duì)于OSAS的研究，尚需繼續(xù)進(jìn)行。

綜上所述，磁共振彌散張量技術(shù)可觀察到OSAS患者右側(cè)額葉白質(zhì)、胼胝體壓部、雙側(cè)前部扣帶、左側(cè)半卵圓中心、左側(cè)前角周圍白質(zhì)等區(qū)域存在FA值減低和ADC值升高；磁共振波譜分析技術(shù)可檢測(cè)到半卵圓中心區(qū)及及額下回、中央前回、中央后回、緣上回及顳上回、顳中回等區(qū)域的代謝率的改變以及造成神經(jīng)損傷；靜息態(tài)fMRI研究多采用局部一致性分析、低頻振幅等方法研究腦功能分化；采用種子連接、獨(dú)立成分分析等方法研究腦功能整合；采用腦圖譜、體素等方法研究復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)。然而基于靜息態(tài)功能磁共振對(duì)兒童OSAS 患者腦結(jié)構(gòu)及功能研究以及基于靜息態(tài)功能磁共振從兒童、青少年到成人不同生長(zhǎng)階段這個(gè)動(dòng)態(tài)過程中腦結(jié)構(gòu)及功能變化的研究國(guó)內(nèi)還未見報(bào)道。我們需要繼續(xù)深入研究，從局部和整體來分析OSAS患者的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建一個(gè)關(guān)于OSAS的特殊腦模板，從而進(jìn)一步獲取OSAS引起腦結(jié)構(gòu)和功能改變的影像學(xué)新知識(shí)，進(jìn)一步提高M(jìn)RI對(duì)OSAS的臨床診療。