原發(fā)性高血壓診治新進展

吳晶晶 馬如超 閆波

高血壓是常見且嚴重危害人類健康的心血管疾病，目前全球高血壓患者約有9.72億，中國高血壓患者約有2.7億[1-2]。在中國35～75歲人群中，高血壓的患病率占44.7%，藥物治療人數(shù)占30.1%，而血壓的控制率僅占7.2%，表明中國高血壓診治并未得到明顯的改善[3]，而絕大部分高血壓為原發(fā)性高血壓。在正常情況下動脈血壓受應激、情緒、體位、時間、種族、性別、年齡、體力活動等因素的調節(jié)。原發(fā)性高血壓（hypertension）是指由遺傳和環(huán)境因素長期交互作用引起的以體循環(huán)動脈血壓升高為特征的疾病，其主要引起血管及心臟結構與功能改變，導致心臟、腦、腎臟等病理性損傷。近年來，隨著國內外對高血壓的重視，大量臨床試驗以及高血壓治療指南相繼出現(xiàn)，使醫(yī)學界對高血壓有了新的認識。本文擬從高血壓診斷以及防治等方面做一綜述。

1 高血壓診斷

1.1 高血壓的臨床學診斷 高血壓診斷主要是依據(jù)診室測量的血壓值。應用核準后的水銀柱或電子血壓計，測量安靜休息（5～10 min）坐位時上臂肱動脈血壓（與心臟同一水平位置），非同日測量三次血壓值收縮壓均≥140 mm Hg和/或舒張壓均≥90 mm Hg可診斷為高血壓。一般情況下，左右上臂血壓相差＜10～20 mm Hg。此外，若家庭自測血壓收縮壓≥135 mm Hg和/或舒張壓均≥85 mm Hg和24 h動態(tài)血壓收縮壓平均值≥130 mm Hg和/或舒張壓均≥80 mm Hg也可診斷為高血壓，若動態(tài)血壓中白天收縮壓平均值≥135 mm Hg和/或舒張壓平均值≥85 mm Hg，夜間收縮壓平均值≥120 mm Hg和/或舒張壓平均值≥70 mm Hg，需進一步評估血壓情況?；颊呒韧嬖诟哐獕菏罚诜酶哐獕核幬镏委?，也診斷為高血壓。2017年AHA/ACC新版高血壓指南將高血壓定義的收縮壓和舒張壓值前移至130/80 mm Hg，并剔除正常高值血壓（120/139～80/89 mm Hg），對血壓水平進行了重新分類及定義，依據(jù)診室血壓分為正常血壓（＜120/80 mm Hg），血壓升高（＜120～129/80 mm Hg），高血壓Ⅰ期（130～139/80～89 mm Hg），高血壓Ⅱ期（≥140/90 mm Hg）。若根據(jù)高血壓新指南的診斷標準，美國高血壓患病率將會增加至45.6%，而中國高血壓患者將增加至4.5億，患病率增加至66%[4]。關于將高血壓的定義值下降至130/80 mm Hg目前存在爭議，文獻[5]表明當人群血壓值范圍在130/80～140/90 mm Hg時，通過降壓治療降低心腦血管病的發(fā)病率缺乏依據(jù)。2017年AHA/ACC新版高血壓指南將高血壓切點前移體現(xiàn)早期防治高血壓的重要性，但是基于中國的國情及數(shù)據(jù)，中國高血壓指南的修訂不能照搬美國指南。根據(jù)美國新指南，對血壓范圍在130/80～139/89 mm Hg的人群進行關注及教育，通過限鹽、運動、減重等生活方式給予干預，減少血壓范圍≥140/90 mm Hg的人群數(shù)量，可有望降低心腦血管病的發(fā)病率[6]。

1.2 原發(fā)性高血壓的檢驗學診斷

1.2.1 尿白蛋白水平在高血壓診斷中的價值 高血壓、蛋白尿、腎功能損傷三者之間相互影響、互為因果。在正常生理狀態(tài)下，人的尿液中會排出微量白蛋白。當尿蛋白定量＞150 mmg/d或尿蛋白/肌酐＞200 mmg/g或尿蛋白定性實驗陽性稱為蛋白尿。若24 h尿白蛋白排泄在30～300 mg則稱為微量白蛋白尿。國外相關研究表明微量白蛋白尿可能是引起血管內皮受損的敏感因子，作為心血管疾病的一個獨立危險因素[7]。在正常機體中，可以利用尿白蛋白排泄率來反應全身血管內皮細胞以及腎臟的早期損傷程度。在長期高血壓作用下，可使機體腎小球臟層上皮細胞以及腎小球毛細血管內皮細胞受損，基底膜通透性增加，引起微量白蛋白尿，因此，尿微量白蛋白通常作為高血壓患者早期腎小球受損的敏感指標。相關學者通過研究尿蛋白與高血壓之間的相關性發(fā)現(xiàn)在一定程度上尿蛋白水平可預測高血壓的發(fā)生發(fā)展[8]。Brantsma等[9]對4 635例血壓正常者進行隨訪，研究發(fā)現(xiàn)當尿蛋白排泄率增加10倍時，血壓升高的風險將會增加2.3倍，同時闡述了尿蛋白在血壓升高過程中的作用機制，因而尿蛋白水平與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關。Xu等[10]對某社區(qū)的老年人進行圍期6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)當尿蛋白增加時，收縮壓、舒張壓、脈壓均可隨之升高，即使尿蛋白在正常范圍內增加也可使血壓升高。因此，通過監(jiān)測和控制蛋白尿對高血壓患者進行診治存在必要性[11]。

1.2.2 尿酸水平在高血壓診斷中的價值 尿酸（uric acid）主要是嘌呤相關酶代謝分解核酸、其他嘌呤類化合物而來。在正常人體內，血清尿酸水平波動范圍較窄。男性和絕經(jīng)期后女性血尿酸＞420 μmol/L（7 mg/dL）、經(jīng)期前女性 ＞350 μmol/L（5.8 mg/dL）可診斷為高尿酸血癥（HUA）。HUA是一種嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，臨床上將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性多與先天性嘌呤代謝異常有關，通常與肥胖、血糖血脂代謝異常、高血壓、動脈硬化及冠心病聚集有關，繼發(fā)性主要與某些系統(tǒng)性疾病或藥物有關。大量研究表明尿酸水平升高與代謝綜合征[12]、高血壓[13]、糖尿病[14]、腎功能衰竭以及心血管疾病[15]發(fā)生發(fā)展密切相關。Jossa等[16]研究發(fā)現(xiàn)當血尿酸濃度增加3 mg/dL時，進展為高血壓的可能性為87%，且研究指出與正常尿酸水平的高血壓患者相比，高血壓合并HUA患者心血管疾病的危險性高出3～5倍。Wu等[17]檢測12 010位高血壓前期受試者血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平可作為高血壓的重要預測因子。目前高尿酸引起高血壓的機制還未明確，可能與高尿酸作用激活RAAS系統(tǒng)，抑制NO等舒血管分子產(chǎn)生引起腎臟血管收縮、動脈平滑肌細胞增殖而導致高血壓的發(fā)生發(fā)展[18]。如上所述，可以通過檢測血尿酸水平，及時給予降尿酸治療來達到控制高血壓發(fā)生的目的[18]。

1.3 原發(fā)性高血壓的遺傳學診斷 原發(fā)性高血壓受環(huán)境和遺傳因素的影響，國內外學者從流行病學、分子遺傳學、臨床醫(yī)學等不同方面分別闡述了原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制。自1992年以來，人們從基因方面展開了對原發(fā)性高血壓的研究，目前已有200多個高血壓候選基因，從最初的限制性內切酶片段長度多態(tài)性（RFLP）研究到微衛(wèi)星再到現(xiàn)在的單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）。全基因組關聯(lián)分析（Genome-Wide association study，GWAS）（指在人類全基因組范圍內找出序列變異即SNP，從中篩選出與疾病相關的SNPs，將患者全基因組范圍內檢測出的SNP位點與對照組進行比較，找出所有變異的等位基因）為人們打開了通往研究復雜疾病的大門，加速了人們對復雜性疾病的認識，通過對數(shù)個原發(fā)性高血壓GWAS研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與高血壓顯著相關的SNP有1個，與收縮壓有關的SNP有4個，與舒張壓有關的SNP有6個[19-21]。Jain等[22]對原發(fā)性高血壓家系同胞患者進行配對研究，發(fā)現(xiàn)血管緊張素原（Angiotensinogen，AGT）基因與高血壓具有相關性。Delles等[23]研究者在基因敲除動物模型中發(fā)現(xiàn)其后代幾乎均患有高血壓。Bengtsson等[24]發(fā)現(xiàn)含有β1-AR Arg389基因純合子的機體更容易患高血壓。

近年來，原發(fā)性高血壓與非編碼RNA的相關性逐漸引起關注，非編碼RNA在細胞分化、發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。非編碼RNA包括短小RNA（即miRNA、siRNA）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）[25]。研究發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-122、miR-124、miR-133、miR-143、miR-155等通過不同途徑參與了血壓的調節(jié)。研究表明lncRNA在原發(fā)性高血壓中表達水平會發(fā)生變化，已初步發(fā)現(xiàn)lneRNA-gad、nc-RNA-β2、ASlncRNA參與機體血壓調控[26]。因此通過尋找原發(fā)性高血壓的易感基因和非編碼RNA，為其行患病風險評估、早期診斷、精準治療以及預后評估等方面具有重要的應用價值。

1.4 腸道微生物在高血壓中的診斷 近年來，高血壓的發(fā)病率不斷增高，發(fā)病年齡也呈現(xiàn)年輕化趨勢，血壓控制達標率極低，因而高血壓病防治迫在眉睫。隨著宏基因組學的發(fā)展，對腸道微生物組測序發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與高血壓病具有密切的關聯(lián)。腸道菌群是人體腸道正常微生物，也是人體的第二基因組，與人體基因組共同調節(jié)機體生理代謝。它能利用蛋白質殘渣合成必需氨基酸以及多種人體生長發(fā)育所必需的維生素等，同時也參與機體糖類、蛋白代謝，促進鐵、鎂、鋅等礦物元素吸收[27]。當腸道微生物失調時，可引起多種疾病。有研究表明當腸道菌群的多樣性和豐富度降低，擬桿菌和厚壁菌比率增加時，會出現(xiàn)血壓升高；當恢復腸道菌群，降低擬桿菌和厚壁菌比時，血壓下降，該研究表明腸道菌群失調在高血壓的發(fā)生發(fā)展中充當重要角色，表明腸道微生態(tài)紊亂與睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓具有相關性[28]。另外高血壓患者食用益生菌制劑后，機體收縮壓與舒張壓有不同程度降低，表明腸道微生態(tài)調節(jié)可作為高血壓診治的新思路[29]。

2 原發(fā)性高血壓的防治方向

盡管已存在大量治療高血壓的方法，但不同的個體間療效參差不齊，另高血壓中原發(fā)性高血壓占主要部分，且目前無法根治。治療高血壓的藥物主要包括以下5種：血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻斷劑（CCB）、β-受體阻斷劑（BB）、利尿劑。我國高血壓防治指南推薦的聯(lián)合治療方案包括以下6種：ACEI與利尿劑、ARB與利尿劑、ACEI與CCB，ARB與CCB，CCB與利尿劑，CCB與BB。部分高血壓患者應用兩種降壓藥物聯(lián)合治療仍不能控制，可考慮用ACEI或ARB與CCB和利尿劑3種藥物聯(lián)合治療[30]。

隨著高血壓遺傳學研究深入，基因檢測技術可以用于檢測單基因高血壓和繼發(fā)性高血壓，家系基因篩查也正逐漸應用于臨床?；蜓芯康倪M展令人鼓舞，其研究結果清楚地表明有助于高血壓的臨床診治[31]。

近年來，腸道微生態(tài)與疾病的相關性研究如火如荼，有研究表明微生態(tài)制劑可改善腸炎相關癥狀，甚至有望延緩衰老[32-33]，腸道微生態(tài)還可對血壓起調節(jié)作用[34]，通過腸道微生態(tài)療法，即微生物制劑和糞便菌群移植（fecal microbiota transplant，F(xiàn)MT）維持或調整腸道微生態(tài)平衡，達到防治疾病、增進宿主健康的作用。FMT指的是將來自一個人（即供者）的糞便樣本轉移到另一個人（即受者）的體內以便改變受者的腸道菌群。FMT在某些情況下，可成為恢復健康的有效手段之一[35]。但是目前高血壓腸道微生態(tài)療法主要處于在試驗階段，需高質量、多中心的臨床研究進一步證實，這一新的發(fā)現(xiàn)或許能為原發(fā)性高血壓病患者治療的新方法。

隨著醫(yī)療水平的明顯提高，高血壓的臨床治療取得了顯著的效果，但高血壓的發(fā)病率仍以較快的速度增長，給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。因此，對于高血壓的防控，關鍵著眼于其預防。已有相關研究證實生活方式與原發(fā)性高血壓之間存在密切關聯(lián)性，如吸煙、飲酒、肥胖、高血糖、年齡、性別等，因而早期生活方式干預依舊是高血壓防治的重點。