流感不是“感冒” 應(yīng)重視高危人群早期抗病毒治療

蔣榮猛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院,北京 100069 )

一直以來，流行性感冒(流感)是全人類重要的公共健康問題，發(fā)病率可列為各種傳染性疾病之首，每年季節(jié)性流行造成的疾病負(fù)擔(dān)高。全球每年季節(jié)性流感相關(guān)死亡人數(shù)達(dá)300萬例以上，我國(guó)南方和北方地區(qū)每年5%～15%的人群感染，因流感到醫(yī)院就醫(yī)者超過50萬人，超額死亡者達(dá)到20萬例。

1流感100年之際，流感仍然是全人類重要的公共健康問題

公認(rèn)的最早的流感大流行可追溯到1510年[1]。1918年和1919年甲型H1N1流感是最嚴(yán)重的一次大流行，導(dǎo)致世界范圍內(nèi)5 000萬至1億人死亡[2-4]。1977年以來，甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒常在同一時(shí)間內(nèi)傳播和流行[5]。2009年3月北美出現(xiàn)新型甲型H1N1(人-豬-禽重配病毒)流感病毒，引起全球大流行，此后新型甲型H1N1流感病毒成為季節(jié)性流感的主要流行毒株[6]。2013年我國(guó)發(fā)現(xiàn)的人感染新型甲型H7N9禽流感病毒病例，病死率接近40%[7]。近年來新的感染人的流感病毒亞型不斷被發(fā)現(xiàn)，如H5N6、H10N8等，病死率高達(dá)40%～60%[8-9]。

2018年距離1918年西班牙流感大流行正好一百年，或許對(duì)人類有著特別的意義。2017—2018年流感季是我國(guó)近十年來疫情最嚴(yán)重的一次。根據(jù)國(guó)家流感中心的數(shù)據(jù)，截至2017年12月31日，2017年第52周，南、北方省份流感活動(dòng)仍均處于冬季流行高峰水平，流感樣病例就診百分比和流感病毒檢測(cè)陽性率均高于過去三年同期水平，流感活動(dòng)水平仍呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)，目前檢測(cè)到的主要流感病毒為B(Yamagata)系[10]。此次疫情活躍與我國(guó)流感監(jiān)測(cè)敏感性增強(qiáng)有關(guān)，同時(shí)與整體人群疫苗接種率低、疫苗部分不匹配有關(guān)。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的2017—2018北半球流感疫苗組分，雖然四價(jià)疫苗包含有B(Yamagata)系，但三價(jià)流感疫苗中恰恰沒有B(Yamagata)系(WHO推薦的為B/Brisbane/60/2008樣病毒)[11-12]，而我國(guó)目前尚無四價(jià)流感疫苗供應(yīng)。

2流感不是“感冒”

由于流感病例數(shù)激增，流感重癥病例明顯增加，對(duì)各醫(yī)院門急診和重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)均造成一定的壓力。研究[12]表明，從收治重癥流感的幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)看，確診流感的高風(fēng)險(xiǎn)患者中只有37%在最佳抗病毒治療時(shí)機(jī)實(shí)際使用了抗病毒藥物。2013—2017年我國(guó)H7N9流感從發(fā)病到使用抗病毒藥物的中位數(shù)時(shí)間為5～6 d[13]，提示我們對(duì)流感的早期識(shí)別和盡早抗病毒治療還有很大的努力空間。

雖然“Influenza”在我們的教科書、法定傳染病報(bào)告、診療指南、診斷標(biāo)準(zhǔn)中都稱“流行性感冒”，雖然后面緊跟一句將之簡(jiǎn)稱為“流感”，但由于其核心詞是“感冒”(感冒即common cold，俗稱“傷風(fēng)”，是急性上呼吸道感染的一種臨床類型)，往往容易被人誤以為“流行性感冒”不過是“感冒”而已，導(dǎo)致對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，就診不及時(shí)。

可感冒不同于“流感”，感冒臨床癥狀輕，主要表現(xiàn)為打噴嚏、鼻塞、流清水樣鼻涕，部分也可咳嗽、咽干、咽癢或有燒灼感，很少發(fā)熱，很少出現(xiàn)并發(fā)癥，傳染性也弱，一般5～7 d痊愈?；歼^“感冒”的人通常不會(huì)影響體力、食欲，正常工作和學(xué)習(xí)很少受到影響。但“流感”(Influenza)卻大不一樣，見表1。

流感起病主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適，體溫可達(dá)39～40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等，顏面潮紅，眼結(jié)膜充血[14-15]；部分以嘔吐、腹痛、腹瀉為特點(diǎn)，常見于感染乙型流感的兒童[16]。

雖然無并發(fā)癥流感大多為自限性，多于發(fā)病3～4 d后體溫逐漸消退，全身癥狀好轉(zhuǎn)，但部分因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥可發(fā)展至重癥流感，少數(shù)重癥病例病情進(jìn)展快，可因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和/或多臟器衰竭而死亡。重癥流感主要發(fā)生在老年人、年幼兒童、孕產(chǎn)婦或有慢性基礎(chǔ)疾病者等高危人群，亦可發(fā)生在一般人群。如2009年新型甲型H1N1流感有相當(dāng)比例的重癥病例是沒有基礎(chǔ)疾病的青壯年人群。因此，有流感高危因素或癥狀無好轉(zhuǎn)的患者要及時(shí)就診，早期接受抗病毒治療，減少并發(fā)癥發(fā)生。

肺炎是流感最常見的并發(fā)癥[17]，其他并發(fā)癥有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心臟損害、肌炎、橫紋肌溶解綜合征和膿毒性休克等[18-19]。流感并發(fā)的肺炎可分為原發(fā)性流感病毒性肺炎、繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎或混合性肺炎。流感起病后2～4 d病情進(jìn)一步加重，或在流感恢復(fù)期后病情反而加重，出現(xiàn)高熱、劇烈咳嗽、膿性痰、呼吸困難，肺部濕性啰音及肺實(shí)變體征。

神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括腦炎、腦膜炎、急性壞死性腦病、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome)等。需要關(guān)注的是，流感所致的急性壞死性腦病起病急，往往在發(fā)病后數(shù)天昏迷，預(yù)后差[20]。

3對(duì)重癥流感的高危人群要盡早使用抗病毒藥物治療

在流感流行季節(jié)，一定要加強(qiáng)對(duì)重癥流感高危人群的重視。流感高危人群[17，21]包括：(1)年齡<5歲的兒童(年齡<2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥)；(2)年齡≥65歲的老年人；(3)伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病(高血壓除外)、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制(包括應(yīng)用免疫抑制劑或人類免疫缺陷病毒感染等致免疫功能低下)；(4)肥胖者[體重指數(shù)(body mass index，BMI)>30，BMI=體重(kg)/身高 (m)2]；(5)妊娠期婦女。

目前，使用的抗流感病毒藥物主要是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，該類藥物作用于神經(jīng)氨酸酶，通過水解唾液酸與細(xì)胞之間的糖苷鍵抑制新一代病毒的釋放，不僅可以防止病毒在呼吸道的進(jìn)一步傳播，減少病毒排出，降低傳染性，有利于流感流行的控制，而且可以減輕中毒癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而減少住院和死亡人數(shù)。

由于神經(jīng)氨酸酶抑制劑阻止新合成的病毒釋放，而對(duì)已有的病毒卻無作用，神經(jīng)氨酸酶抑制劑抗病毒作用的時(shí)間窗非常短。研究[22-23]表明，在發(fā)病后48 h內(nèi)使用抗病毒治療可減少流感并發(fā)癥，降低住院患者的病死率，縮短住院時(shí)間，發(fā)病時(shí)間超過 48 h 的重癥患者依然能從抗病毒治療中獲益。因此，WHO、美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)以及我國(guó)流感相關(guān)診治指南均一致推薦[24-28]：重癥流感高危人群及重癥患者，應(yīng)盡早(發(fā)病 48h 內(nèi))給予抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測(cè)結(jié)果；如果發(fā)病時(shí)間超過 48 h，癥狀無改善或呈惡化傾向時(shí)也應(yīng)進(jìn)行抗流感病毒治療。無重癥流感高危因素的患者，發(fā)病時(shí)間不足 48 h，為縮短病程、減少并發(fā)癥也可以抗病毒治療。目前，可用的藥物為3種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服奧司他韋、吸入扎那米韋以及靜脈制劑帕拉米韋。神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)甲型和乙型流感病毒均有活性。兒童、孕婦應(yīng)用也是安全的。奧司他韋用于所有年齡的患者，包括嬰兒(按體重)的治療。奧司他韋通常療程為5 d，重癥病例可能需要更長(zhǎng)療程。扎那米韋為吸入劑，用于治療7歲或以上的兒童和成人。帕拉米韋為靜脈注射劑，適用于無法接受吸入或口服的患者，一次300 mg或600 mg(兒童按體重)，15～30 min內(nèi)完成輸注。輕癥患者1d，重癥患者1～5 d。

離子通道M2阻滯劑金剛烷胺和金剛乙胺僅對(duì)甲型流感病毒有效，但目前監(jiān)測(cè)資料顯示，甲型流感病毒對(duì)其耐藥，不建議使用[22]。

4疫苗接種是預(yù)防流感最有效的措施

接種流感疫苗可以顯著降低接種者罹患流感和發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。推薦6個(gè)月至5歲的兒童、65歲以上成年人、孕婦、醫(yī)務(wù)人員、免疫抑制、哮喘、糖尿病或心臟病等重癥流感高危人群接種流感疫苗，而且需每年接種流感疫苗[29]。

對(duì)未接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫力的重癥流感高危人群、流感患者的密切接觸者可采取藥物預(yù)防，如奧司他韋、扎那米韋[23]。

此外，可以采取綜合性個(gè)人預(yù)防措施，如經(jīng)常用洗手液和清潔的流動(dòng)水洗手，用快速手消毒劑消毒手，避免觸摸眼睛、鼻或口；保持室內(nèi)空氣流通；在流感高峰期，避免前往人多擁擠或空氣流通不佳的公共場(chǎng)所；避免接觸有流感樣癥狀的患者，必要時(shí)正確佩戴外科口罩。

[1] Morens DM, Taubenberger JK, Folkers GK, et al. Pandemic influenza's 500th anniversary[J]. Clin Infect Dis, 2010, 51(12): 1442-1444.

[2] Morens DM, Fauci AS. The 1918 influenza pandemic: insights for the 21st century[J]. J Infect Dis, 2007, 195(7): 1018-1028.

[3] Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, et al. Initial genetic characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus[J]. Science, 1997, 275(5307): 1793-1796.

[4] Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918-1920 "Spanish" influenza pandemic[J]. Bull Hist Med, 2002, 76(1): 105-115.

[5] Kendal AP, Schieble J, Cooney MK, et al. Co-circulation of two influenza A (H3N2) antigenic variants detected by virus surveillance in individual communities[J]. Am J Epidemiol, 1978, 108(4): 308-311.

[6] World Health Organization. Evolution of a pandemic A(H1N1) 2009, April 2009-August 2010, 2nd edition[EB/OL]. (2017-12)[2018-1]. http://www.who.int/ influenza/resources/publications/evolution_pandemic_Ah1n1/en/.

[7] World Health Organization. WHO risk assessments of human infection with avian influenza A(H7N9) virus[EB/OL]. (2014-1)[2018-1]. http://www.who.int/ influenza/ human_animal_interface/influenza_h7n9/Risk_Assessment/en/.

[8] Yang ZF, Mok CK, Peiris JS, et al. Human infection with a novel Avian influenza A(H5N6) virus[J]. N Engl J Med, 2015, 373(5): 487-489.

[9] Chen H, Yuan H, Gao R, et al. Clinical and epidemiological characteristics of a fatal case of avian influenza A H10N8 virus infection: a descriptive study[J]. Lancet, 2014, 383(9918): 714-721.

[10] 中國(guó)國(guó)家流感中心.中國(guó)流感流行情況概要(截至2017年12月31日) [EB/OL]. (2017-12)[2018-1]. http://ivdc.chinacdc.cn/cnic/zyzx/lgzb/ 201801/ t20180108_157998.htm.

[11] World Health Organization. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2017-2018 northern hemisphere influenza season[EB/OL]. (2017-3)[2018-1]. http://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations /2017_18_north/en/.

[12] Stewart RJ, Flannery B, Chung JR, et al. Influenza antiviral prescribing for outpatients with an acute respiratory illness and at high risk for influenza-associated complications during five influenza seasons-United States, 2011-2016[J]. Clin Infect Dis, 2017, Oct 23[Epub ahead of print].

[13] Zhou L, Ren R, Yang L, et al. Sudden increase in human infection with avian influenza A(H7N9) virus in China, September-December 2016[J]. Western Pac Surveill Response J, 2017, 8(1): 6-14.

[14] Loeb M, Singh PK, Fox J, et al. Longitudinal study of influenza molecular viral shedding in Hutterite communities[J]. J Infect Dis, 2012, 206(7): 1078-1084.

[15] Cohen YZ, Dolin R. Influenza[M]//Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, et al. Harrison’s principles of internal medicine, 19th ed, New York, McGraw Hill Book Company, 2015: 1209.

[16] Paul Glezen W, Schmier JK, Kuehn CM, et al. The burden of influenza B: A structured literature review[J]. Am J Public Health, 2013, 103(3): e43-e51.

[17] Memoli MJ, Athota R, Reed S, et al. The natural history of influenza infection in the severely immunocompromised vs nonimmunocompromised hosts[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(2): 214-224.

[18] Goenka A, Michael BD, Ledger E, et al. Neurological manifestations of influenza infection in children and adults: results of a National British Surveillance Study[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(6): 775-784.

[19] Vellozzi C, Iqbal S, Broder K. Guillain-Barre syndrome, influenza, and influenza vaccination: the epidemiologic evidence[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(8): 1149-1155.

[20] Mungaomklang A, Chomcheoy J, Wacharapluesadee S, et al. Influenza virus-associated fatal acute necrotizing encephalopathy: role of nonpermissive viral infection?[J]. Clin Med Insights Case Rep, 2016, 9: 99-102.

[21] Centers for Disease Control and Prevention. People at high risk of developing flu-related complications[EB/OL]. (2017-8)[2018-1]. http://www.cdc.gov/ flu/ about/disease/ high_risk.htm.

[22] Fiore AE, Fry A, Shay D, et al. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza — recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)[J]. MMWR Recomm Rep, 2011, 60(1): 1-24.

[23] Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Lancet, 2015, 385(9979): 1729-1737.

[24] Centers for Disease Control and Prevention. Influenza antiviral medications: summary for clinicians[EB/OL].(2017-3)[2018-1]. http://www.cdc.gov/flu/ professionals/antivirals/summary-clinicians.htm.

[25] Uyeki TM. Influenza[J]. Ann Intern Med, 2017, 167(5): ITC33-ITC48.

[26] Ghebrehewet S, MacPherson P, Ho A. Influenza[J]. BMJ, 2016, 355: i6258.

[27] Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2003, 326 (7401): 1235.

[28] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì).合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識(shí)(2016年)[J].中華內(nèi)科雜志, 2016, 55(3): 244-248.

[29] World Health Organization. Influenza[EB/OL]. (2017-12)[2018-1]. http:// www.who. int/mediacentre/factsheets/fs211/en/.