帕金森病心血管自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知相關(guān)性研究進(jìn)展☆

謝春格 聶坤 王麗娟

帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生率近50%[1]，認(rèn)知功能障礙累計(jì)發(fā)生率高達(dá)80%以上[2]，兩者均嚴(yán)重影響患者的生活和工作[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，尤其心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙與認(rèn)知可能有一定的相關(guān)性[4]，有望成為預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙指標(biāo)。本文將就帕金森病心血管自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知障礙的相關(guān)性及其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

帕金森病心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)為血壓調(diào)節(jié)異常，血壓調(diào)節(jié)異常又分為直立性低血壓（orthostatic hypotension,OH）、仰臥位高血壓（supine hypertension,SH）和餐后低血壓（Postprandial hypotension,PPH）[5]。 帕金森病心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙評(píng)估主要有間碘芐胍（metaiodbenzyl guanidine,123I-MIBG）心肌顯像和心率變異性分析（Heart rate variability，HRV）等[5]。本文將分別從心血管自主神經(jīng)功能障礙臨床表現(xiàn)與認(rèn)知的關(guān)系和心血管自主神經(jīng)功能客觀評(píng)估與認(rèn)知的關(guān)系兩方面闡述。

1 心血管自主神經(jīng)功能障礙臨床表現(xiàn)與認(rèn)知的關(guān)系

1.1 直立位低血壓與認(rèn)知障礙的關(guān)系帕金森病血壓調(diào)節(jié)異常與認(rèn)知障礙的關(guān)系以直立性低血壓的研究最多,仰臥位高血壓次之，餐后低血壓最少。PD患者直立位低血壓（orthostatic hypotension,OH）發(fā)生率約 30%[6]，其與認(rèn)知關(guān)系研究以橫斷面較多，且各研究結(jié)論并不完全一致。OH等[7]的研究中PD患者直立性低血壓與總體認(rèn)知功能（MMSE）未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。ALLCOCK等[8]一項(xiàng)納入了175例PD患者的研究中，PD-OH+的注意力和視覺記憶力較PD-OH-者下降，但總體認(rèn)知功能和反應(yīng)時(shí)間、詞語(yǔ)記憶等兩組間并無(wú)顯著性差異。另一項(xiàng)研究[9]，在平衡了人口學(xué)、病程、UPDRS評(píng)分這些混雜因素后，也發(fā)現(xiàn)PD-OH+的注意力、記憶功能和視空間功能較PD-OH-下降。HOHLER等[10]一項(xiàng)納入44例PD患者的研究，PD-OH+的總體認(rèn)知功能顯著低于PD-OH-。部分前瞻性研究也證實(shí)直立位低血壓與認(rèn)知相關(guān)。ANANG等[11]納入80例非癡呆PD患者，隨訪4.4年的研究，發(fā)現(xiàn)直立位血壓降低，增加認(rèn)知障礙的發(fā)生率，直立位血壓每下降10 mmHg，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍（OR=7.3）。此外，PD-OH+臥位與直立位的認(rèn)知功能也是有差異的。CENTI等[12]發(fā)現(xiàn)PD-OH+者在臥位認(rèn)知功能與PD-OH-無(wú)顯著性差異，而直立位時(shí)PD-OH+在記憶力、注意力和視空間功能出現(xiàn)下降。PD-OH-及健康對(duì)照臥位與直立位認(rèn)知功能未發(fā)現(xiàn)明顯差異。非PD人群的研究中，OH與認(rèn)知功能的關(guān)系也未能得出一致性的結(jié)論。O'HARE等[13]在一項(xiàng)納入4340例老年人的研究中，矯正了年齡、性別、BMI、受教育程度、心腦血管危險(xiǎn)因素、吸煙等混雜因素后，直立位血壓與主觀記憶力障礙相關(guān)，且兩者存在量-效關(guān)系。但一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)兩年半的前瞻性研究[14]，納入1159例社區(qū)老年人，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的下降與年齡和受教育程度相關(guān)，而與OH無(wú)關(guān)。但該研究?jī)H采用MMSE對(duì)總體認(rèn)知功能評(píng)估，沒有對(duì)其他特定認(rèn)知領(lǐng)域的評(píng)估。近期的一項(xiàng)納入132項(xiàng)研究的系統(tǒng)性綜述認(rèn)為在帕金森病、路易體癡呆和多系統(tǒng)萎縮等ɑ突觸核蛋白相關(guān)疾病中，直立位低血壓與認(rèn)知障礙相關(guān)[15]。

OH與認(rèn)知相關(guān)可能通過以下三種機(jī)制[15-16]：①兩者都與PD病程逐漸進(jìn)展相關(guān)。DEL TREDICI等[17]認(rèn)為帕金森病的發(fā)病機(jī)制中，ɑ突觸核蛋白的沉積，可能最早出現(xiàn)腸道神經(jīng)系，然后逆向傳遞到延髓迷走神經(jīng)背核，進(jìn)一步通過腦干內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)和軀體運(yùn)動(dòng)核團(tuán)向中腦、前腦和大腦皮層傳播。在此過程中，某些病理現(xiàn)象或者受累區(qū)域既與自主神經(jīng)功能相關(guān)，又與認(rèn)知相關(guān)。如AARSLAND等[18]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，PD患者生前每年MMSE評(píng)分下降的程度與患者死亡后尸檢的邊緣系統(tǒng)和大腦皮層Lewy體有關(guān)。前扣帶回既與認(rèn)知功能相關(guān)，又與直立位低血壓相關(guān)。單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描研究提示PD-OH+前扣帶回的灌注較PD-OH+明顯下降，而帕金森臨床癡呆量表評(píng)分與該區(qū)Lewy體密度與臨床認(rèn)知評(píng)估量表得分也均有量效關(guān)系[19-20]。②直立位低血壓導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)的低灌注，加重了認(rèn)知障礙。直立位時(shí)全身血容量重新分布，下肢和內(nèi)臟的血容量增加，回心血量減少，導(dǎo)致心輸出量降低，導(dǎo)致腦灌注量下降，加重腦白質(zhì)高信號(hào)水平，進(jìn)一步引起認(rèn)知功能的下降。ROBERTSON等[21]在路易體癡呆和帕金森患者的研究中發(fā)現(xiàn)，OH患者的注意力和視空間功能下降，且直立位收縮壓下降的程度與頂枕葉血流灌注下降程度相關(guān)。OH等[22]發(fā)現(xiàn)PD-OH+腦白質(zhì)高信號(hào)明顯增多，他們認(rèn)為OH引起的血流動(dòng)力學(xué)障礙與腦白質(zhì)高信號(hào)具有相關(guān)性,而腦白質(zhì)高信號(hào)與認(rèn)知功能下降相關(guān)[23]。③兩者均與共同的神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)。MIBG心肌顯像研究提示PD-OH+心肌攝取去甲腎上腺素減少，而甲腎上腺素可以影響注意力、工作記憶等認(rèn)知功能相關(guān)[24]。

1.2 仰臥位高血壓與認(rèn)知障礙的關(guān)系

仰臥位高血壓 （supine hypertension,SH）指臥位收縮壓≥150 mmHg，PD患者SH發(fā)生率約45.8%[25],其與直立位低血壓常同時(shí)存在，兩者關(guān)系密。UMEHARA等[25]發(fā)現(xiàn)仰臥位高血壓是總體認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入未經(jīng)藥物治療的早期的PD患者的研究中[26]，PD-SH+與PD-SH-的發(fā)病年齡、性別構(gòu)成、受教育程度和吸煙比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而總體認(rèn)知功能，注意力、語(yǔ)言功能、記憶力記憶和視空間記憶、視空間功能均有下降，且 PDSH+患者均有一定程度的認(rèn)知功能損害，Spearman相關(guān)分析提示，臥位收縮期血壓與總體認(rèn)知功能及各分領(lǐng)域認(rèn)知功能均有相關(guān)性。伴認(rèn)知障礙的PD患者的臥位收縮壓及其標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)均增高，SH發(fā)生率達(dá)78.6%，而認(rèn)知功能正常的PD患者未發(fā)現(xiàn)SH。臥位高血壓與直立位低血壓密切聯(lián)系，SH的程度往往與伴發(fā)OH的程度呈正相關(guān)，SH和OH可能通過多次的腦低灌注和高灌注，損害腦微小血管，進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知損害[27]。

1.3 餐后低血壓與認(rèn)知障礙的關(guān)系

餐后低血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：進(jìn)食2 h內(nèi)收縮壓下降≥20 mmHg或餐前收縮壓≥100 mmHg而餐后收縮壓＜90 mmHg[28]。PD患者發(fā)生率48%[29]。關(guān)于餐后低血壓與認(rèn)知障礙的關(guān)系很少。IDIAQUEZ等[30]在一項(xiàng)納入40例PD患者的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)PPH與認(rèn)知的相關(guān)性。SCHOON等[31]在一項(xiàng)以跌倒、頭暈和暈厥就診的老年人群的回顧性研究中，PPH+患者的MMSE評(píng)分較無(wú)患PPH-者沒有顯著性差異,認(rèn)知功能下降的患者，PPH發(fā)生率也沒有升高，進(jìn)一步的回歸分析也沒有發(fā)現(xiàn)兩者間具相關(guān)性。但是兩項(xiàng)研究均只關(guān)注了總體認(rèn)知功能，而PD患者認(rèn)知功能損害以注意力、執(zhí)行功能和視空間功能損害為主，因而餐后低血壓是否與認(rèn)知功能相關(guān)尚不能完全確定。

2 心血管自主神經(jīng)功能客觀評(píng)估與認(rèn)知相關(guān)性

2.1 間碘芐胍心肌顯像與認(rèn)知的相關(guān)性

間碘芐胍（metaiodbenzyl guanidine,123I-MIBG）是一種與去甲腎上腺素能類似的放射性標(biāo)記物，可以被交感神經(jīng)末梢攝取。123I-MIBG攝取率與心臟交感神經(jīng)軸索喪失數(shù)量密切相關(guān)，是一種可靠的研究心臟交感神經(jīng)功能狀態(tài)的方法[32]。最早用于評(píng)估心臟病患者心肌交感神經(jīng)損害情況，后來用于研究帕金森病的心肌交感神經(jīng)損害。一般采用MIBG攝取率心肌/縱隔比值和洗脫率評(píng)估心肌交感神經(jīng)節(jié)后纖維的損害程度。MIBG與認(rèn)知相關(guān)性的研究比較少。KIM JS等[4]的一項(xiàng)研究，在平衡了年齡、運(yùn)動(dòng)癥狀及生活能力量表評(píng)分的影響后，伴有輕度認(rèn)知功能損害和癡呆的PD患者M(jìn)IBG攝取率較認(rèn)知功能正常者下降，且MIBG攝取率降低程度與認(rèn)知功能相關(guān)。CHOI等[33]一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年的前瞻性隊(duì)列研究，納入了93例未使用多巴胺藥物的早期PD患者，經(jīng)心肌顯像將患者分為低MIBG攝取組和高M(jìn)IBG攝取率組，兩組間病程和受教育程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，低MIBG攝取率組在隨訪第三年出現(xiàn)癡呆患者，而高M(jìn)IBG攝取組在第5年才出現(xiàn)，隨訪6年，低攝率阻癡呆發(fā)生率高達(dá)45.6%，而高攝取組僅有8.5%。COX回歸分析，風(fēng)險(xiǎn)比例為3.40.均提示MIBG攝取率降低是癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素。這些研究均說明MIBG與認(rèn)知可能有一定的相關(guān)性，但是目前關(guān)于此方面的研究較少，兩者之間是否具有因果關(guān)系，尚需進(jìn)一步的研究。

2.2 心率變異性分析與認(rèn)知功能的研究

心電圖中兩個(gè)相鄰R波的間期稱為R-R間期。心率變異性（heart rate variability,HRV）是一定時(shí)間內(nèi)R-R間期的變化，它是一種無(wú)創(chuàng)性評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能的方法，根據(jù)檢查方法不同又可以分為長(zhǎng)時(shí)程、程短時(shí)和瞬時(shí)。長(zhǎng)時(shí)程研究中未發(fā)現(xiàn)PD患者HRV與認(rèn)知的關(guān)系。如MAETZLER等[34]分析了PD患者的長(zhǎng)時(shí)程HRV與認(rèn)知的關(guān)系。他們分析了HRV時(shí)域指標(biāo)RMSSD（相鄰RR間期的均方根）、pNN50（RR間期序列中相鄰RR間期大于50ms的百分比）和頻域指標(biāo) LF（低頻能量）、HF（高頻能量）、LF/HF（低頻能量與高頻能量比值）等參數(shù)，均未發(fā)現(xiàn)與MMSE有相關(guān)性。而KIM等[35]的長(zhǎng)時(shí)程HRV研究發(fā)現(xiàn)路易體癡呆和阿爾茨海默病輕度認(rèn)知障礙的患者記憶功能與時(shí)域分析的SDNN（RR間期總體標(biāo)準(zhǔn)差）和RMSSD呈負(fù)相關(guān)，而執(zhí)行功能與時(shí)域分析的RMSSD及頻域分析的LF具有相關(guān)性，但矯正混雜因素后的回歸分析卻未能發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)與認(rèn)知的相關(guān)性。SHAH等[36]的一項(xiàng)關(guān)于中年男性的研究中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程HRV的LF與語(yǔ)言記憶相關(guān)。我們查閱的文獻(xiàn)中，未發(fā)現(xiàn)PD患者短時(shí)程HRV及瞬時(shí)HRV與認(rèn)知關(guān)系的研究，但是其他神經(jīng)退行性疾病及正常老年人的短時(shí)程HRV與認(rèn)知的研究均發(fā)現(xiàn)兩者具有一定的相關(guān)性。例如KASANUKI等[37]發(fā)現(xiàn)路易體癡呆患者的短時(shí)程HRV分析指標(biāo)中的 SDNN、pNN5、RMSSD、LF、HF等參數(shù)均有明顯下降；一項(xiàng)墨西哥社區(qū)老年人的研究也發(fā)現(xiàn)HRV下降與總體認(rèn)知功能相關(guān)[38]。而瞬時(shí)HRV在社區(qū)人群中的研究中發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知也有一定的相關(guān)性。例如MAHINRAD等[39]一項(xiàng)納入了3583例老年人的研究，發(fā)現(xiàn)HRV低者執(zhí)行功能下降，但記憶功能未發(fā)現(xiàn)異常。MAHINRAD[39]認(rèn)為HRV與認(rèn)知相關(guān)可能的原因有：①高血壓、糖尿病等心血管病危險(xiǎn)因素，既與認(rèn)知障礙相關(guān)，又與HRV降低有關(guān)，這些危險(xiǎn)因素可能是兩者聯(lián)系的中介。但有研究矯正了主要的心血管病危險(xiǎn)因素后，HRV與認(rèn)知仍然有相關(guān)性。②HRV通過增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。研究提示沒有心血管危險(xiǎn)因素的受試者中，不同HRV水平認(rèn)知功能的差異在隨訪過程沒有改變。因而低HRV可能是自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的腦損害的早期表現(xiàn)。③低HRV可能是自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致腦灌注降低的一個(gè)表現(xiàn)，或者是已有的腦損害或神經(jīng)退行性變得一個(gè)表現(xiàn)。④低HRV與血壓調(diào)節(jié)異常相關(guān)，而血壓調(diào)節(jié)異常又與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，可能是低HRV通過影響血壓調(diào)節(jié)，導(dǎo)致了認(rèn)知下降。總之，雖然在非PD人群中的一些研究提示HRV可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，在PD人群中尚未發(fā)現(xiàn)兩者之間有相關(guān)性，但是該方面我們僅發(fā)現(xiàn)一研究，且其對(duì)認(rèn)知評(píng)估僅采用MMSE評(píng)價(jià)其總體總體認(rèn)知功能，沒有對(duì)其他認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估。如果低HRV通過影響血壓調(diào)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致腦灌注減少，引起特定領(lǐng)域的認(rèn)知功能下降，總體認(rèn)知功能不一定會(huì)受影響。因而PD患者HRV是否與認(rèn)知功能相關(guān)，尚需要進(jìn)一步高質(zhì)量的研究。

關(guān)于帕金森病心血管自主神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知相關(guān)性及其機(jī)制的研究，有助于進(jìn)一步明確帕金森病認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展規(guī)律，有助于PD認(rèn)知障礙早期診斷，并提供可能的早期治療靶點(diǎn)。雖然心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙不同表現(xiàn)與認(rèn)知關(guān)系均有研究，但各研究對(duì)PD患者病程、病情嚴(yán)重程度、其他影響認(rèn)知功能的合并癥等一些混雜因素沒有完全匹配，造成研究結(jié)論不一致，目前的研究提示兩者僅僅是有相關(guān)性，但是否具有因果關(guān)系，尚不明確。