中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染研究進(jìn)展

賈琳鈺，王輝,王惠國，趙娜，姜思旭，許佳佳，趙小紅

(1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院，遼寧 大連 116000； 2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116000;3.大連大學(xué)，遼寧 大連 116000)

宮頸人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是近年來發(fā)病率逐年升高的婦科疾病之一。HPV長期感染宮頸會導(dǎo)致女性生殖道尖銳濕疣、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌等病理改變[1]。據(jù)世界范圍內(nèi)統(tǒng)計,每年有40萬左右新發(fā)生宮頸癌患者來自于發(fā)展中國家，而我國每年新發(fā)宮頸癌患者占世界30%左右，屬于名副其實的“宮頸癌”大國[2]。宮頸HPV感染歸屬于中醫(yī)學(xué)“帶下病”范疇，外受濕、熱、毒邪侵襲，內(nèi)有脾腎虛、肝氣郁導(dǎo)致氣血瘀滯，濕熱毒瘀侵犯沖任二脈而導(dǎo)致帶下病[3]。中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染具有非常好的臨床效果，筆者對宮頸HPV感染的中醫(yī)藥治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研發(fā)中藥治療宮頸HPV感染提供借鑒。

1 HPV及其所致疾病

HPV是一種可通過性接觸傳播、具有傳染性的小型DNA病毒，無包膜，具有嚴(yán)格嗜上皮性，侵入上皮細(xì)胞后，在基底層細(xì)胞中復(fù)制，移向表層包裝形成完整的病毒顆粒，再經(jīng)修飾釋放到上皮表面。HPV感染具有兩個特點(diǎn)：嗜鱗狀上皮性、免疫逃逸性。目前已知的HPV超過 130多種，根據(jù)HPV感染與宮頸癌發(fā)生危險性的高低關(guān)系，分為高危亞型、低危亞型[4]。高危型主要引起高度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變、宮頸癌以及外生殖器癌病變。其中，由HPV16及HPV18型引起的宮頸癌，約占全部宮頸癌病例的70%[5]。低危型HPV以HPV6、11、30、39、42、43等為主，主要導(dǎo)致低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變、生殖道外生性濕疲以及扁平濕疲類病變。

宮頸癌是女性第二大腫瘤，HPV感染是宮頸癌前病變和宮頸癌的主要致病因素[6]：HPV6、11感染會導(dǎo)致慢性宮頸炎和宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變，而HPV16、18感染主要與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變、宮頸癌的密切關(guān)系。HPV感染可引起除宮頸癌外的其他泌尿生殖道腫瘤，如消化道、呼吸道、眼科、皮膚等其他系統(tǒng)或器官腫瘤[7]。丁廣成等[8]利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)對高發(fā)區(qū)食管鱗癌組織(44例)、賁門腺癌組織(18例)進(jìn)行HPV-DNA檢測，結(jié)果表明，食管鱗癌和賁門腺癌均有不同程度HPV感染，提示HPV16感染在食管鱗癌和賁門腺癌的發(fā)病中起著重要作用。其他相關(guān)研究結(jié)果也證實HPV16感染與胃癌的發(fā)生發(fā)展有一定相關(guān)性[9]，HPV16感染與慢性胃炎→萎縮→腸化生→胃癌演變過程中呈正相關(guān)，且胃癌發(fā)生中HPV16感染和幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(cagA)的表達(dá)呈正相關(guān)，與尿素酶基因A(ureA)無明顯相關(guān)性。趙文兵等[10]采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)對32例慢性膀胱炎、43例膀胱黏膜增生性病變的組織標(biāo)本進(jìn)行了HPV16/18型DNA檢測。結(jié)果表明，慢性膀胱炎、膀胱黏膜增生性病變、膀胱癌的感染率均明顯高于正常對照組，提示HPV16/18感染膀胱黏膜上皮是慢性膀胱炎、膀胱黏膜上皮增生性變、膀胱癌的重要致病因素。

2 宮頸HPV感染的中醫(yī)藥辨證分型

中醫(yī)根據(jù)宮頸HPV感染發(fā)病特征和臨床表現(xiàn)，將其屬于“崩漏”“五色帶下”“瘕聚”等證的范疇[11]。《傅青主女科》云：“夫帶下俱是濕癥”，也就是說體內(nèi)脾腎失常、任帶失固與外感濕熱邪毒損傷共同導(dǎo)致了該病的發(fā)生[12]。宮頸病變多與HPV感染有關(guān)，其病機(jī)多為脾腎虛弱，正氣不足，感染濕熱邪毒所致。濕毒浸淫，日久成瘀，濕瘀互結(jié)，可變生癥瘕。因此中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生應(yīng)以健脾祛濕、清熱解毒、祛邪扶正為主。臨床多參照帶下病對其進(jìn)行辨證論治?！秼D科秘訣大全·帶下》云：“帶下之病，其因有六“一者……帶脈不能約束”。本病多因早婚、亂交、房事不潔等至正氣虧虛，復(fù)感濕熱淫毒，加之七情內(nèi)傷，以致沖任氣血失調(diào)，濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)于胞宮子門而成，屬本虛標(biāo)實，以正虛為本，濕邪、熱毒、血瘀為標(biāo)，其中濕邪為主要病理因素。臨床研究多見脾虛濕盛、陰虛夾濕癥、腎陽虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、熱毒瘀結(jié)等證[13]。應(yīng)用中醫(yī)藥對HPV感染進(jìn)行未病先防、已病防變，可明顯降低宮頸癌發(fā)病率[14]。朱傳遠(yuǎn)等根據(jù)衛(wèi)、津、營、血和三焦辨證方法將HPV感染無惡變、依從性好的女性患者區(qū)分為肝經(jīng)濕熱、氣滯血瘀、脾虛濕濁三型[15]。

3 中醫(yī)藥對HPV辨證治療

中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)辨證施治，標(biāo)本兼顧。臨床研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體免疫防御、免疫監(jiān)視功能受損會導(dǎo)致HPV持續(xù)反復(fù)感染，而中藥恰好可有效改善宮頸局部免疫微環(huán)境，從而阻止HPV感染發(fā)生[16]。中醫(yī)藥主要通過解毒、補(bǔ)虛、祛瘀相協(xié)同，發(fā)揮直接清除HPV的作用和調(diào)動人體免疫力發(fā)揮間接清除HPV的作用[14]。依據(jù)中醫(yī)辨證分型，采用不同的治療方法。

3.1 清熱利濕法

宮頸HPV感染以濕熱下注所占比例最高，其主要病因病機(jī)為脾腎之虛、肝氣之郁、氣血瘀滯導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，濕郁化熱，濕熱流注下焦，濕熱毒瘀傷及任、帶二脈，使帶脈失約，任脈不固而為病。因此清熱利濕，解毒祛瘀為治療大法。

歐陽紫婷等[17]將100例HPV感染患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組50例。治療組采用祛濕解毒湯(苦參12 g，黃柏12 g，土茯苓15 g，白術(shù)12 g，芡實15 g，蒼術(shù)10 g，敗醬草15 g，紅藤15 g，貫眾12 g，甘草6 g)配合尤靖安陰道上藥治療；對照組只采用尤靖安陰道上藥治療。兩組均連續(xù)治療3個月。其中，祛濕解毒湯重用土茯苓為君藥，土茯苓性甘平，利濕熱解毒力強(qiáng)，以達(dá)祛濕解毒之功；苦參、黃柏清熱燥濕；白術(shù)補(bǔ)氣健脾、燥濕利水；三者共為臣藥。佐以芡實健脾補(bǔ)腎，收澀止帶；蒼術(shù)燥濕健脾；紅藤、敗醬草、貫眾清熱解毒，活血化瘀。君臣佐使合用發(fā)揮清熱、利濕、解毒、祛瘀的功效。結(jié)果表明，治療組總有效率為98%，明顯高于對照組(P<0.05)；且治療組治療1個月后的治愈率也明顯高于對照組。祛濕解毒湯配合尤靖安治療HPV感染臨床療效顯著，且能縮短治愈時間。馬秀麗等[18]收集東直門醫(yī)院婦科門診2011年2月—2011年10月診斷為濕熱下注型帶下病的宮頸HPV感染患者進(jìn)行觀察，治療組32例，應(yīng)用中藥“紫柏凝膠”(由紫草，黃柏等9味中藥組成)進(jìn)行宮頸局部治療，對照組30例不用藥，隨診觀察2個療程。結(jié)果表明，紫柏凝膠能有效改善宮頸HPV感染的臨床癥狀體征，顯著降低病毒載量，降低陰道鏡評分，改善宮頸細(xì)胞學(xué)及組織病理級別，臨床療效顯著，是治療宮頸HR-HPV感染的有效藥物。徐如意等[19]將HPV感染患者隨機(jī)分為魚腥草治療組、干擾素治療組、空白對照組。3個療程后發(fā)現(xiàn)：魚腥草和干擾素治療組HPV轉(zhuǎn)陰率均高于與空白對照組，魚腥草組HPV轉(zhuǎn)陰率與干擾素組之間差異無顯著性差異，說明魚腥草與干擾素治療HPV感染療效相當(dāng)。魚腥草對宮頸糜爛的有效率為77.14%，與干擾素組和空白組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步表明魚腥草能提高宮頸HPV的轉(zhuǎn)陰率，并能有效治療宮頸炎。鄧農(nóng)[20]將80例宮頸上皮內(nèi)瘤變、HPV感染并宮頸炎患者隨機(jī)分為觀察組、對照組各40例。結(jié)果也表明魚腥草聯(lián)合中藥湯劑治療宮頸上皮內(nèi)瘤樣變、HPV感染并宮頸炎可提高 HPV轉(zhuǎn)陰率。

3.2 扶正祛邪法

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,子宮頸HPV感染為外感之邪，在房勞過度、起居失常、飲食失調(diào)、情志不舒等條件下導(dǎo)致機(jī)體正氣不足，正氣不足則免疫力低下不能驅(qū)邪外出，外邪入里久成瘀毒。因此，治療子宮頸HPV感染宜選用清熱解毒祛濕聯(lián)合健脾益氣而扶正祛邪的方法。

趙珂等[21]將高危HPV感染的81例門診患者，隨機(jī)分為實驗組(辛復(fù)寧+新制易黃片)42例及對照組(辛復(fù)寧)39例。新制易黃片是以傅青主的易黃湯加茯苓、沒藥、桃仁、桂枝、半枝蓮等藥物組成。方中山藥、茯苓、芡實滋補(bǔ)脾腎、祛濕止帶、固澀下元；沒藥、桃仁行氣消癥、消腫止痛；車前子、蒼術(shù)利濕滲濕；黃柏、半枝蓮清熱解毒、燥濕瀉火；白果收澀止帶；桂枝溫通經(jīng)絡(luò)、行氣活血。該方健脾祛濕、清熱解毒、化瘀消癥，可扶正祛邪、標(biāo)本兼治。中藥內(nèi)服可以全身治療，改善肌體的失衡狀態(tài)，提高肌體的免疫功能。連續(xù)干預(yù)2個療程后發(fā)現(xiàn),新制易黃片聯(lián)合辛復(fù)寧治療宮頸HPV感染療效顯著，此全身和局部聯(lián)合用藥的治療方法可以全面有效的殺滅病原體，提高宮頸高危HPV感染的轉(zhuǎn)陰率。王華等[22]將72例患者隨機(jī)分為治療組(40例)與對照組(32例)。治療組給予疣毒凈膠囊進(jìn)行治療(紫草、虎杖、板藍(lán)根、貝母、莪術(shù)、黃芪、白術(shù)、薏苡仁等)，該方藥具有解毒燥濕散結(jié)、益氣扶正消疣的作用。疣毒凈膠囊治療3個月后，結(jié)果表明,治療組治愈率65.00%明顯高于對照組40.63%(P<0.05)。治療組中未轉(zhuǎn)陰患者HPV DNA病毒負(fù)荷量明顯低于對照組。張培影等[23]采用內(nèi)、外同治的方法,口服選用具有益氣溫陽、清熱扶正的方藥(黃芪、黨參、女貞子、黃精、大青葉、板藍(lán)根、半支蓮、紫花地丁等)，局部熏蒸外洗選用具有清熱偶解毒、活血化瘀的方藥(木賊草、制香附、白花蛇舌草、金錢草等)，治療組顯效率明顯高于對照組(P<0.01)?？梢?，中藥清熱解毒扶正方治療HPV感染者療效顯著。張培影等[24]應(yīng)用木賊草、制秀附、薏苡仁、白花蛇舌草等研制了局部應(yīng)用的補(bǔ)清方劑“薰洗Ⅰ號”，對首次放療的80例Ⅰa～Ⅱb子宮頸癌患者隨機(jī)均分至試驗組和對照組。試驗組常規(guī)放療加用中藥“薰洗Ⅰ號”局部治療干預(yù)，對照組單純常規(guī)放療。結(jié)果表明,該方藥通過扶正益氣，清熱化瘀，提高了機(jī)體免疫力，在降低HPV感染率和載量的同時能有效清除病毒感染。徐俠等[25]運(yùn)用原位雜交技術(shù)檢測218例宮頸組織HPV16/18型的表達(dá)水平，判定HPV16/18型感染對宮頸癌及癌前病變的診斷價值；應(yīng)用中藥清熱解毒扶正方干預(yù)和治療HPV感染患者，并觀察用藥前后變化。結(jié)果表明，原位雜交技術(shù)檢測HPV16/18型對診斷宮頸癌及癌前病變具有早期、敏感、特異的特點(diǎn)；中藥清熱解毒扶正方干預(yù)、治療HPV感染者療效顯著。

3.3 健脾法

脾主運(yùn)化，為后天之本，四季脾旺則不受邪?，F(xiàn)代研究表明,脾與免疫功能密不可分。所以補(bǔ)脾法可以通過調(diào)節(jié)疫功能而清除HPV感染。

王君[26]利用紅外光聯(lián)合逍遙散加減的方法治療宮頸糜爛合并HPV感染。逍遙散的作用為健脾和營、疏肝理氣、解毒散結(jié)。結(jié)果表明,該治療方案即可治愈宮頸局部炎癥，又可治療HPV感染，降低宮頸癌的發(fā)生。張蔚苓等[27]采用山藥(健脾益氣)、生薏苡仁(健脾利濕止帶)、黃柏(清熱燥濕解毒)等藥組成中藥扶正解毒方，以發(fā)揮健脾益腎、祛濕解毒的功效。連續(xù)治療2個月后結(jié)果表明,中藥扶正解毒法能有效治療宮頸HR-HPV感染，降低血清IL-18濃度，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，阻斷宮頸病變進(jìn)程。

3.4 祛濕化瘀法

李發(fā)枝[28]教授認(rèn)為,宮頸HPV感染具有本虛標(biāo)實的特點(diǎn)，以濕、瘀為標(biāo)，濕熱瘀滯肝經(jīng)不暢為主要病機(jī)，李教授針對祛濕化瘀組方，采用清肝利濕、導(dǎo)熱下行的中藥(萹蓄、車前子、瞿麥)與行氣活血，通絡(luò)化瘀的中藥(牡丹皮、柴胡、川楝子、延胡索)相配伍，諸藥合用發(fā)揮利濕、化瘀、解毒之效。肖靜等[29]給予治療組疣毒凈外洗液及點(diǎn)涂霜外用，對照組以生理鹽水沖洗。疣毒凈洗劑的君藥(紫草、虎杖)具有燥濕、解毒之功效，臣藥配以黃柏、苦參，君臣配伍共同發(fā)揮清熱、解毒、燥濕的功效。疣毒凈點(diǎn)涂霜中采用鴉膽子為君藥(腐蝕贅疣、清熱解毒)，配伍以紫草(解毒燥濕)、莪術(shù)(活血散結(jié)、化瘀止痛)等臣藥。洗劑和點(diǎn)涂霜均可發(fā)揮清熱燥濕、解毒化瘀之功。臨床研究結(jié)果顯示，疣毒凈制劑可能通過下調(diào) hTERT mRNA 表達(dá)、降低端粒酶活性，從而達(dá)到清除 HPV 感染、逆轉(zhuǎn)宮頸癌前病變的作用。謝桂珍等[30]將60例宮頸糜爛并HPV陽性的患者隨機(jī)分為觀察組及對照組，每組30例，觀察組采用中藥宮頸炎I號方，對照組采用干擾素栓治療。臨床結(jié)果顯示,宮頸炎Ⅰ號方可以明顯提高HPV感染的轉(zhuǎn)陰率，并具有縮短轉(zhuǎn)陰時間的作用。方中蛇床子和龍血竭相配伍，從而發(fā)揮燥濕殺蟲、活血化瘀、祛腐生肌的功效。于妍妍等[31]對符合宮頸高危型HPV感染隨機(jī)分為清毒栓治療組、干擾素治療組、隨訪組。結(jié)果表明，清毒栓可使HPV感染轉(zhuǎn)陰，并可能通過上調(diào)陰道免疫微環(huán)境中IFN-γ水平起到抗病毒的作用。清毒栓中連翹清熱解毒，黃柏清熱燥濕，莪術(shù)祛瘀行滯，消癥散結(jié)，紫草涼血解毒。四藥配伍使用，共奏清熱除濕、攻毒散結(jié)之功。程艷香等[32]觀察并比較二黃散(由雄黃、黃連、白礬、冰片、鉛粉組成)對HPV的治療作用。二黃散主要成分雄黃是含砷礦物質(zhì)，具有解毒殺蟲、燥濕、止癢、祛腐的功效。結(jié)果表明，二黃散對HPV感染有一定的清除能力，且能逆轉(zhuǎn)CINI級病變。

4 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的深入及中醫(yī)藥對HPV感染宮頸后臨床治療的發(fā)展，宮頸HPV感染的治療手段和治療中藥會越來越多樣化，治法和治則也會越來越豐富。中醫(yī)藥治藥療宮頸HPV感染具有應(yīng)用簡便、價格低廉、有效安全等多種優(yōu)勢,目前已經(jīng)取得很好的臨床療效。應(yīng)用中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染有著廣闊前景，值得我們深入研究，且長期的臨床實踐和確切的療效充分顯示其獨(dú)特的優(yōu)勢和強(qiáng)大的生命力。