多發(fā)性骨髓瘤的中醫(yī)藥治療新進(jìn)展

董其海，林志敏，陳沁園，鄧德君，許敏，程緯民*

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

MM是一種起源漿細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病率約占惡性腫瘤的1%，占造血系統(tǒng)腫瘤的10%,本病常見于中老年人，部分患者早期可無(wú)明顯癥狀。目前治療MM的方法有造血干細(xì)胞移植、化療、靶向治療及CAR-T細(xì)胞治療等。雖然MM的無(wú)病生存期(PFS)及總生存期(OS)較過(guò)去有所提高，但目前腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)及毒副作用仍是臨床最突出的問(wèn)題，因此導(dǎo)致治療失敗。中醫(yī)藥對(duì)MM的治療已取得了一定的進(jìn)展，本文主要圍繞近年來(lái)對(duì)MM的認(rèn)識(shí)、中醫(yī)論治、中西醫(yī)治療及中藥現(xiàn)代藥理研究進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)

古代中醫(yī)無(wú)MM病名，根據(jù)本病臨床癥狀及體征將之歸屬為中醫(yī)學(xué)中“虛勞”和“腰痛”等證范疇。關(guān)于MM的病因病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)家各有所見。魏克民[1]認(rèn)為，應(yīng)從內(nèi)因及外因兩方面考慮本病病因病機(jī)，外因?yàn)榱岸厩忠u肌膚，致機(jī)體正元虧虛，無(wú)法抵御外邪，內(nèi)傳致各臟腑，脾腎虧虛，痰濁內(nèi)生，痰濁邪毒互結(jié)。內(nèi)因?yàn)榍橹撅嬍乘鶄?，機(jī)體臟腑虧虛，正不勝邪，陰陽(yáng)失衡，邪毒與瘀血交結(jié)，致經(jīng)脈氣血不通，腎髓失養(yǎng)致骨骼疼痛。謝遠(yuǎn)明[2]認(rèn)為，本病發(fā)生病機(jī)是由于腎虛血瘀，瘀則氣機(jī)阻滯，致臟腑陰陽(yáng)氣血虧虛，而邪毒較盛，正氣無(wú)法抵御邪毒侵襲，邪毒與瘀血阻滯筋脈，骨髓不充，髓虛骨痛發(fā)為本病，故正氣虧虛被認(rèn)為是發(fā)病的源頭。沈一平[3]認(rèn)為，本病的發(fā)生是由于機(jī)體正氣虧虛引起，正氣虛弱，感受邪毒，邪毒入侵導(dǎo)致虛實(shí)夾雜征象，并且機(jī)體虛弱發(fā)生在整個(gè)病程，久虛必瘀，瘀血阻絡(luò)致骨骼刺痛難耐。溫成平教授[4]認(rèn)為，本病發(fā)生是由于患者先天身體條件虛弱，機(jī)體免疫功能相對(duì)薄弱，如感受外邪，邪毒與正氣相搏，機(jī)體可表現(xiàn)為發(fā)熱、瘀血、感染等跡象。如情志飲食內(nèi)損，正氣虛弱，邪毒亢奮，則表現(xiàn)為痰濁、瘀血內(nèi)結(jié)，經(jīng)脈不通，骨骼疼痛。程緯民教授[5-6]認(rèn)為，本病的病因病機(jī)是由于先天稟賦不足，后天飲食調(diào)護(hù)失宜，導(dǎo)致機(jī)體虧虛，并且感受外邪，正氣無(wú)以抗邪外出，則外邪與痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)不暢致全身骨骼疼痛。白玉盛[7]認(rèn)為，本病病機(jī)緣由邪毒侵襲臟腑，導(dǎo)致脾腎虧虛，臟腑功能失和，導(dǎo)致痰濁內(nèi)生及瘀毒內(nèi)結(jié)等。倪海雯[8]認(rèn)為，本病病因病機(jī)緣由先天稟賦虛弱，后天固攝不當(dāng)，復(fù)感邪毒，導(dǎo)致臟腑氣血虛損，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)受阻，骨骼失榮，發(fā)為本病。

2 辨證論治

目前臨床上各醫(yī)家對(duì)本病的辨證論治尚未統(tǒng)一。杜悅欣等[9]認(rèn)為，本病證型分為氣血虧虛型及痰毒內(nèi)阻等4型。治療上分別給予八珍湯合八正散加減益氣補(bǔ)血、健脾補(bǔ)腎；給予滌痰湯合膈下逐瘀湯加減健脾祛濕、滋補(bǔ)肝腎、化痰散結(jié)、祛瘀解毒。夏小軍等[10]將本病分為肝腎陰虛型、熱毒熾盛型及痰毒瘀阻等5型。治療分別予骨痹滋補(bǔ)肝腎湯加減補(bǔ)益脾胃、滋肝補(bǔ)腎、養(yǎng)陰清熱、活絡(luò)止痛；骨痹清熱敗毒-湯清熱敗毒、疏肝補(bǔ)腎、涼血活血散瘀、舒筋通絡(luò)止痛；骨痹滌痰化瘀湯加減疏肝健脾、化痰散瘀、解毒、通絡(luò)止痛。

張振會(huì)[11]將本病分為虛實(shí)夾雜證、實(shí)證及虛證等三大類型分證論治。虛實(shí)夾雜之腎虛毒瘀型給予地黃飲子合活血效靈丹加減補(bǔ)腎益髓、涼血解毒、通脈止痛。實(shí)證之痰毒瘀阻型、氣滯血瘀型分別給予清瘟敗毒飲合滌痰湯加味健脾和胃、化痰活血、解毒通絡(luò)；血府逐瘀湯加減疏肝解郁、行氣活血、祛瘀解毒、通脈止痛。虛證之肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛及氣血虧虛型分別予六味地黃丸合一貫煎加味健脾祛濕、滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血柔肝止痛；右歸丸合補(bǔ)氣運(yùn)脾湯加減健脾和胃、溫腎散寒、益氣止痛；氣血并補(bǔ)榮筋湯益氣補(bǔ)血、活血通脈、榮筋止痛。

沈一平[3]認(rèn)為，本病分為瘀毒內(nèi)結(jié)型及氣陰兩虛等3型。分別給予身痛逐瘀湯加減扶正祛邪、化瘀解毒、行氣活血、通脈止痛；生脈散加減補(bǔ)益氣血、滋腎養(yǎng)陰。王文暖等[12]認(rèn)為，本病可分為邪毒內(nèi)伏型及骨瘤擴(kuò)散等4型。分別給予喜樹消瘤湯扶正解毒、清熱涼血、化瘀散結(jié)；四蟲消瘤湯扶正祛邪、化痰散瘀，通絡(luò)止痛。

倪海雯[8]等認(rèn)為，本病辨證以虛實(shí)為要，虛癥多見于肝脾腎，以腎虛為主，實(shí)則責(zé)之痰毒瘀血。治療上應(yīng)分階段進(jìn)行，化療期患者辨證多屬脾胃氣虛、痰毒內(nèi)蘊(yùn)，治以益氣扶正、健脾和胃、化痰醒脾為主，擬方予太子參、靈芝、炙黃芪、淮山藥益氣健脾扶正，緩解化療引起藥毒損傷，蘇梗理氣止痛，扁豆花、生薏苡仁祛濕、健脾、助運(yùn)，緩解化療引起的納差，枸杞子滋補(bǔ)肝腎，浙貝母、絞股藍(lán)化痰散結(jié)，紫丹參、當(dāng)歸、半夏活血化痰，穿山甲搜風(fēng)活絡(luò)，通經(jīng)止痛。配合化療可起到增加臨床療效，降低化療不良反應(yīng)的作用?；熼g期證屬虛實(shí)夾雜，多屬痰毒瘀阻證，擬方予狗舌草、冬凌草、白花蛇舌草、水紅花子清熱解毒，桃仁、紅花、三七、活血化瘀通絡(luò)止痛，麥冬、天門冬、鱉甲、養(yǎng)陰和胃，川牛膝通經(jīng)活血止痛，全蝎化毒散結(jié)，西洋參、黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)陰，女貞子、炒杜仲、旱蓮草滋陰補(bǔ)腎，白術(shù)健脾益氣，全方健脾益腎、化痰解毒、祛瘀通絡(luò)。

戴媺[13]認(rèn)為，治療本病應(yīng)注重脾腎兩虛，并且健脾補(bǔ)腎、益氣填髓、扶正抗癌應(yīng)為治療的基本原則?；颊咂⑹Ы∵\(yùn)，宜予健脾化濕、益氣和胃之類中藥。腎氣不足，復(fù)感邪毒內(nèi)蘊(yùn)，致痰毒瘀血阻滯，溫腎健脾、祛濕化痰、祛瘀散結(jié)、活血通絡(luò)。謝遠(yuǎn)明[2]認(rèn)為，本病以腎虛血瘀證為主，治以益腎化瘀，方藥選參芪地黃湯加減。亞格等[14]以益腎化痰逐瘀法治療MM，研究結(jié)果表明益腎化痰逐瘀法治療MM效果顯著。胡致平[15]認(rèn)為，本病實(shí)質(zhì)為痰瘀互結(jié)，治宜先化痰逐瘀，后補(bǔ)腎固本。溫成平[4]認(rèn)為，本病分為腎虧髓虛，治宜扶正、益腎強(qiáng)骨，根據(jù)腎虛之陰陽(yáng)偏屬，治以溫腎陽(yáng)滋腎陰；瘀毒阻滯宜逐瘀泌濁，清熱解毒。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療MM

賴春鳳[16]以脾腎虧虛、毒瘀互結(jié)證的MM患者進(jìn)行研究，研究結(jié)果表明，毒結(jié)清口服液聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)VAD化療方案治療MM，可有效的增加臨床治療療效；使血β2-MG及乳酸脫氫酶降低，使血鈣及C反應(yīng)蛋白水平下降，改善貧血及腎功能損害;同時(shí)還可以起到減毒增效的作用。徐榮香等[17]采用VAD方案聯(lián)合中藥益氣補(bǔ)腎解毒活血方治療MM。研究結(jié)果表明，在化療方案的基礎(chǔ)上加入中藥益氣補(bǔ)腎解毒活血方，較單用VAD方案可以有效地改善貧血、增加緩解率、降低血β2-MG及M蛋白、抑制腫瘤細(xì)胞增殖，降低毒副作用的發(fā)生。梁彩霞[18]等以標(biāo)準(zhǔn)VAD化療方案治療MM，在此基礎(chǔ)上加入扶正培元方，采用標(biāo)準(zhǔn)VAD方案做對(duì)照。研究結(jié)果表明，扶正培元方聯(lián)合VAD方案治療MM，較對(duì)照組可以明顯改善腎功能及貧血，抑制惡性漿細(xì)胞增殖，降低血鈣、M蛋白水平及化療不良反應(yīng)發(fā)生率。魏占杰[19]等以補(bǔ)腎養(yǎng)骨湯聯(lián)合化療方案治療MM，對(duì)照組采用常規(guī)VAD方案，實(shí)驗(yàn)組在治療組的基礎(chǔ)加用補(bǔ)腎養(yǎng)骨湯。研究結(jié)果表明,補(bǔ)腎養(yǎng)骨湯聯(lián)合VAD方案治療MM總體反應(yīng)率較常規(guī)VAD方案高，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組還能有效降低血清IL-6和血管內(nèi)皮因子水平及不良反應(yīng)率。馬婷[20]等在常規(guī)VAD化療方案治療MM的基礎(chǔ)上給予益腎活血方加減進(jìn)行臨床觀察，對(duì)照組采用VAD方案。研究結(jié)果表明，常規(guī)VAD方案治療MM基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎活血方加減，較常規(guī)化療可以有效的降低M蛋白、抑制漿細(xì)胞增殖，改善貧血，提高總體反應(yīng)率，改善患者臨床癥狀。

唐婷婷等[21]以VP方案治療難治性MM，在本方案基礎(chǔ)上聯(lián)合桃紅四物湯加減，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)VP方案。研究結(jié)果表明,桃紅四物湯加減聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)VP方案治療難治性MM具有顯著協(xié)同增效作用，可減少化療不良反應(yīng)。倪海雯[22]等在常規(guī)CPT化療方案治療MM的基礎(chǔ)上加入補(bǔ)腎解毒化瘀方進(jìn)行臨床觀察,對(duì)照組以常規(guī)方案化療。研究結(jié)果表明，CPT化療方案治療MM聯(lián)合補(bǔ)腎解毒化瘀方可以有效減輕患者骨痛、改善患者生存質(zhì)量、提高總體反應(yīng)率及增強(qiáng)自身抵抗力，降低血管內(nèi)皮因子及白介素6。張廣社[23]等先以中醫(yī)進(jìn)行辨證，再予中藥聯(lián)合硼替佐米治療初診或復(fù)發(fā)難治性MM。研究結(jié)果表明，經(jīng)中醫(yī)辨證后，給予中藥聯(lián)合硼替佐米治療MM，較單用硼替佐米可起到減毒增效的作用。

4 中藥單味藥及復(fù)方現(xiàn)代藥理研究

李敬東等[24]對(duì)黃連素的研究結(jié)果表明，黃連素可以抑制MM細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡。郭軍等[25]以氧化苦參堿對(duì)MM-U266細(xì)胞的研究結(jié)果表明，氧化苦參堿可誘導(dǎo)MM-U266細(xì)胞凋亡。李宏良等[26]以華蟾素對(duì)MM RPMI-8226細(xì)胞株的研究結(jié)果表明，華蟾素在體外具有以時(shí)間和劑量依賴性方式抑制MM細(xì)胞增殖，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞抑制增殖及誘導(dǎo)凋亡與腫瘤細(xì)胞分泌白介素6及血管內(nèi)皮因子降低有關(guān)。歐瑞明[27-29]等以青蒿琥酯分別加入耐來(lái)那度胺、耐地塞米松及耐硼替佐米MM細(xì)胞株。研究結(jié)果表明，青蒿琥酯具有逆轉(zhuǎn)來(lái)那度胺、硼替佐米及地塞米松耐藥的作用。方梓青[30]等以MM細(xì)胞株加入不同濃度的補(bǔ)腎養(yǎng)骨湯進(jìn)行研究，結(jié)果表明隨著補(bǔ)腎養(yǎng)骨湯濃度增加，MM細(xì)胞株誘導(dǎo)凋亡增加。

5 小結(jié)

當(dāng)前，隨著中國(guó)人口老年化的到來(lái)，MM的發(fā)病率逐年上升。從中醫(yī)理論中尋找病因、病機(jī)，開展辨證論治，采用中醫(yī)藥治療MM不僅經(jīng)濟(jì)，不受年齡限制，不易耐藥且毒副作用小。

綜上所述，雖然現(xiàn)代各醫(yī)家對(duì)MM的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)及辨證論治的方法尚未統(tǒng)一，然而對(duì)MM的病因病機(jī)多從“腎虛”“毒瘀”認(rèn)識(shí)仍是較多醫(yī)家的共同觀點(diǎn)。在辨證論治方面以氣血虧虛、腎虛血瘀、痰毒互結(jié)、脾腎兩虛等證型進(jìn)行論治是現(xiàn)代醫(yī)家的主要經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)不同醫(yī)家以“腎虛”“毒瘀”進(jìn)行辨證論治的復(fù)方在臨床上也分別取得了一定的療效。中西醫(yī)結(jié)合治療主要為標(biāo)準(zhǔn)的VAD方案，聯(lián)合以脾腎虧虛、毒瘀互結(jié)、腎虛髓虛等證型進(jìn)行辨證論治的復(fù)方的治療。以“腎虛”“毒瘀”的病因病機(jī)進(jìn)行辨證論治的復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)化療也起到了協(xié)同增效，提高生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,具有解毒、抗癌、補(bǔ)腎等單味中藥及復(fù)方具有抗MM增殖及逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥作用。所以針對(duì)近年來(lái)各醫(yī)家以“腎虛”“毒瘀”進(jìn)行辨證論治取得了一定療效經(jīng)驗(yàn)復(fù)方，應(yīng)在臨床上進(jìn)行大樣本的臨床觀察，對(duì)臨床療效確切的復(fù)方應(yīng)開展多中心的循證醫(yī)學(xué)研究，積極探索其治療作用機(jī)制，將會(huì)為中醫(yī)治療MM的研究提供更確切的支撐。