玫瑰痤瘡熱點討論

許陽 駱丹

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡（rosacea）是臨床常見面部慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。通常好發(fā)于20～50歲人群，女性多于男性。文獻(xiàn)報告在不同國家發(fā)病率2%～12.3%［1］，而國內(nèi)缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)。玫瑰痤瘡主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作以面中部為主的一過性或持久性紅斑，并發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰、水腫、硬化等，患者可有面部自覺不適，包括干燥感、瘙癢感、灼熱感、針刺感、緊繃感、腫脹感、蟻行感和疼痛［1］。2002年美國玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會按照皮疹特點將玫瑰痤瘡分為4型：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型；尚有肉芽腫型、暴發(fā)型、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)型、口周皮炎型、兒童肉芽腫性腔口皮炎型［2］。關(guān)于本病病名、病因、發(fā)病機(jī)制以及治療方法目前爭議較多，我們概述相關(guān)文獻(xiàn)并就其中幾個熱點問題表述觀點如下。

一、玫瑰痤瘡病名是否準(zhǔn)確？

玫瑰痤瘡是由rosacea acne/acne rosacea翻譯而來。1812年，英國Dr.Thomas Bateman首次提出了“rosacea acne”這一疾病。Pubmed檢索到第1篇關(guān)于“acne rosacea”文獻(xiàn)發(fā)表于 1885年［3］，此后，Pubmed能檢索到文獻(xiàn)中acne rosacea或rosacea兩種名稱均出現(xiàn)。近年來更多文獻(xiàn)采用英文名rosacea，有不同地區(qū)翻譯為“玫瑰斑”。國內(nèi)學(xué)者提議更名為“玫瑰色皮病”，原因在于：①英文名稱去掉acne，改為rosacea，與英文名對應(yīng)，則應(yīng)去除“痤瘡”二字翻譯；②玫瑰痤瘡與痤瘡并非同一種疾病，沿用痤瘡二字易誤導(dǎo)。我們閱讀了文獻(xiàn)，認(rèn)為不應(yīng)更改，原因在于：①目前仍有部分英文文獻(xiàn)采用acne rosacea病名，最新一篇延用此名SCI文章發(fā)表于2017年5月［4］；②玫瑰痤瘡除累及面部血管外，亦可累及毛囊皮脂腺，表現(xiàn)與痤瘡類似丘疹、膿皰等皮損，也可出現(xiàn)玫瑰痤瘡與痤瘡并存的情況；③玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚有不明之處，如暫無更貼切名稱，仍用原名。

二、玫瑰痤瘡與敏感性皮膚

敏感性皮膚（sensitive skin，SS）最早于1987年由Maibach提出，稱為化妝品不耐受綜合征（cosmetic intolerance syndrome，CIS）［5］。目前定義為，面部皮膚一種高反應(yīng)狀態(tài)，受到物理、化學(xué)、精神等因素刺激時皮膚易出現(xiàn)灼熱、刺痛、瘙癢及緊繃感等主觀癥狀，伴或不伴紅斑、鱗屑、毛細(xì)血管擴(kuò)張等客觀體征［6］。SS可由諸多皮膚病引起，包括玫瑰痤瘡、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎等。玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)中次要條件之一即為灼熱、刺痛、干燥或瘙癢等皮膚敏感癥狀，故SS可為玫瑰痤瘡前期表現(xiàn)。我們認(rèn)為，SS為一種狀態(tài)描述，而非疾病名，經(jīng)典皮膚病學(xué)著作中亦未將SS列為疾病，故建議在臨床診療過程中應(yīng)確定為特定疾病如，玫瑰痤瘡、特應(yīng)性皮炎等，而在健康教育過程中可使用SS描述，易于患者理解和接受。

三、玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中蠕形螨是病因還是旁觀者？

玫瑰痤瘡具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前較為統(tǒng)一的認(rèn)識是，在一定遺傳背景基礎(chǔ)上，多因素誘導(dǎo)以天然免疫、血管舒縮功能、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常為主慢性炎癥性疾病，這些誘發(fā)因素包括蠕形螨感染、糖皮質(zhì)激素、日曬、乙醇、辣椒等［7］。其中蠕形螨臨床鏡檢陽性結(jié)果常被一些臨床醫(yī)師用作玫瑰痤瘡診斷的實驗室參考。

蠕形螨鏡檢結(jié)果陽性并不能說明面部皮膚病一定由蠕形螨感染所致。蠕形螨是最小節(jié)肢動物，為小型寄生螨類一個屬，常寄生于哺乳動物毛囊皮脂腺導(dǎo)管上方，目前已知蠕形螨有140余種。兩種蠕形螨寄生人類皮膚，為定植于毛囊的毛囊蠕形螨（Demodex folliculorum）與定植皮脂腺的皮脂腺蠕形螨（Demodex brevis）。隨著年齡增長，蠕形螨檢出率可達(dá)到100%［7?8］，故蠕形螨鏡檢陽性并不能作為臨床診斷玫瑰痤瘡的證據(jù)。

蠕形螨生命周期為14～18 d。雄性蠕形螨夜間移至皮膚表面，在毛囊開口處與雌性交配，12 h后雌性蠕形螨在毛囊或皮脂腺處產(chǎn)卵，3～4 d后幼蟲孵化，7 d后成為成蟲。蠕形螨吞食毛囊皮脂腺角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂等物質(zhì)，其唾液中一些蛋白酶、脂肪酶可消化這些物質(zhì)。蠕形螨沒有肛門排泄，糞便以結(jié)晶方式儲存在體內(nèi)，大量死亡蠕形螨釋放體內(nèi)物質(zhì)及幾丁質(zhì)外骨骼可促發(fā)炎癥反應(yīng)［9?10］。蠕形螨在皮膚內(nèi)正常寄生依靠能逃避固有免疫的能力［8］。蠕形螨表達(dá)Tn抗原，這一碳水化合物外衣使其免于免疫監(jiān)督［9］。蠕形螨還參與毛囊皮脂腺細(xì)胞分泌炎癥因子如，白細(xì)胞介素（IL）8、腫瘤壞死因子（TNF）α、Toll樣受體（TLR）表達(dá)以及招募炎癥細(xì)胞過程［11?12］。另外蠕形螨表面共生芽孢桿菌（bacillus oleronius）分泌芽孢桿菌蛋白與玫瑰痤瘡炎癥發(fā)生密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者皮脂分泌減少，蠕形螨密度增加，而芽孢桿菌蛋白表達(dá)增加［10］。細(xì)胞實驗已證實，芽孢桿菌蛋白可通過IP3通路激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)前炎癥因子IL?1β和IL?6釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)［13］，故推測蠕形螨及其表面共生的芽孢桿菌均參與玫瑰痤瘡發(fā)病。

1961年，Ayres等［14］首次發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者中蠕形螨感染增加。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)表面皮膚活檢術(shù)（standardized skin surface biopsy，SSSB）檢查，每平方厘米超過5個蠕形螨密度認(rèn)為和玫瑰痤瘡有關(guān)。SSSB方法檢測正常人皮膚蠕形螨平均數(shù)目為每平方厘米0.7個，玫瑰痤瘡患者中平均10.8個，而丘疹膿皰型患者中則平均36個［11］。過度增殖蠕形螨呈促炎狀態(tài)，大量死亡蠕形螨將其腸內(nèi)容物及幾丁質(zhì)外骨骼釋放到毛囊管腔，與角質(zhì)形成細(xì)胞接觸后，促發(fā)固有免疫或誘導(dǎo)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)［12，15］。對上皮破壞及對幾丁質(zhì)外骨骼免疫識別可激活Th2和（或）Th17，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化，造成組織損傷［12］。而新的微環(huán)境可能更加適合蠕形螨生長和代謝，進(jìn)一步引發(fā)更強(qiáng)免疫反應(yīng)，進(jìn)入惡性循環(huán)后，玫瑰痤瘡臨床癥狀持續(xù)加重。故蠕形螨皮膚鏡檢陽性結(jié)果并不能證實蠕形螨感染與皮膚病關(guān)聯(lián)，需進(jìn)一步量化密度，而這需要借助SSSB技術(shù)或新近皮膚影像學(xué)手段如反射式共聚焦激光掃描顯微鏡（RCM）。已有研究顯示，玫瑰痤瘡患者每10 mm2皮損處蠕形螨數(shù)目為40.90+20.9，而正常對照人群皮膚密度僅為4.11+6.4，單個毛囊中蠕形螨平均數(shù)目為2.63+0.77，而正常人群僅為0.77+0.98，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［16］。另一項研究薈萃了23項相關(guān)臨床研究后有類似結(jié)論［17］，在丘疹膿皰型、紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡中蠕形螨密度明顯增加。故認(rèn)為蠕形螨密度增加與玫瑰痤瘡發(fā)生密切相關(guān)。

但有研究并不支持蠕形螨的致病作用。有報道顯示，蠕形螨密度與油性皮膚有關(guān)，而與是否患有玫瑰痤瘡無關(guān)［15］。國內(nèi)亦有學(xué)者用16S rRNA高通量基因序列分析研究了紅斑期酒渣鼻患者和健康人面部皮膚微生物組組成，發(fā)現(xiàn)兩者組成并無顯著差異［18］。從流行病學(xué)角度，蠕形螨與玫瑰痤瘡關(guān)系不符合Henle?Koch原則也不符合Hill病因?qū)W標(biāo)準(zhǔn)，尚不能認(rèn)為蠕形螨即為玫瑰痤瘡致病微生物。另一些非抗蠕形螨及芽孢桿菌的藥物，如異維A酸對于玫瑰痤瘡具有良好治療作用，也間接反映蠕形螨存在是伴隨作用而非關(guān)鍵因素。綜合文獻(xiàn)結(jié)果，可認(rèn)為蠕形螨是玫瑰痤瘡非充足病因。皮膚微生物組和皮膚免疫之間存在交互對話（cross?talk），兩者平衡保持了皮膚正常生理功能。而玫瑰痤瘡發(fā)病是微生物組與皮膚免疫雙方面失衡、相互促進(jìn)、級聯(lián)放大的結(jié)果。

四、抗生素的抗炎作用

玫瑰痤瘡系統(tǒng)治療中抗生素具有一定療效，而較多抗生素都具有抗感染及非特異性抗炎作用，包括四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲硝唑、夫西地酸等。除抗感染作用外，四環(huán)素類抗生素可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），包括MMP?1、2、8、9、13表達(dá)、下調(diào)促炎性細(xì)胞因子（TNF?α、IL?1β、IL?8、IL?10及 TGF?β）、抑制中性粒細(xì)胞趨化、抑制肉芽腫形成、抗血管增生、減少NO合成酶活性［19］，降低激肽釋放酶5活性，減少活性抗菌肽生成［20］。這些抗炎作用是有效治療玫瑰痤瘡機(jī)制之一。亞抗菌劑量多西環(huán)素治療，是將抗菌作用和抗炎作用分開，將血漿藥物濃度控制在敏感菌MIC以下。有研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)劑量100 mg相比，亞抗菌劑量每日40 mg多西環(huán)素治療中重度玫瑰痤瘡療效與之相當(dāng)［21］。在兩項隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究中，537例受試者接受每日40 mg多西環(huán)素治療3周后炎性皮損好轉(zhuǎn)，16周療效顯著，且無出現(xiàn)光敏感及念珠菌性陰道炎不良反應(yīng)［22］。另一項研究中，1 197例患者口服每日40 mg多西環(huán)素治療12周后75%患者面部紅斑明顯好轉(zhuǎn)［23］。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)40 mg/d多西環(huán)素治療玫瑰痤瘡。

對＜16歲及四環(huán)素類抗生素不耐受或者禁用患者，可選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。已證實，阿奇霉素可抑制促炎性細(xì)胞因子，包括IL?1、IL?6、IL?8、IL?10和TNF?α釋放、下調(diào)NF?κB表達(dá)，并抑制白三烯B4發(fā)揮非抗感染的抗炎作用［19］。

甲硝唑除廣譜抗厭氧菌外，可在體外抑制中性粒細(xì)胞活性和活性氧（ROS）生成［19］。故口服及外用甲硝唑治療玫瑰痤瘡有效。夫西地酸可抑制趨化作用以及淋巴細(xì)胞對多種絲裂原反應(yīng)，并可抑制IL?1、IL?2、IL?6、TNF?α等細(xì)胞因子產(chǎn)生［24］，能消除細(xì)菌所致組織水腫、滲出、變性、壞死等炎癥反應(yīng)［25］。動物研究發(fā)現(xiàn)，夫西地酸乳膏外用對于小鼠皮膚屏障損傷后炎癥反應(yīng)有明顯抑制作用，降低包括IL?1α在內(nèi)炎癥因子表達(dá)［26］。臨床治療玫瑰痤瘡有效［27］。伊維菌素是抗寄生蟲藥物，亦可下調(diào)IL?8、LL?37、HBD3、TLR4和TNF?α表達(dá)，具有抗非感染炎癥反應(yīng)作用［28?29］。但國內(nèi)尚無合適劑型外用藥物上市。

上述藥物均有基礎(chǔ)或臨床研究提供其治療玫瑰痤瘡證據(jù)。近有報道顯示，抗病毒藥物亦可減輕玫瑰痤瘡臨床癥狀，可能與其非抗感染抗炎作用有關(guān)。1例10年玫瑰痤瘡病史患者，治療單純皰疹病毒感染口服阿昔洛韋期間，玫瑰痤瘡癥狀完全緩解，但停藥復(fù)發(fā)，重復(fù)服藥，癥狀再次緩解，推測可能與阿昔洛韋抑制吲哚胺-2，3-二氧化酶、NO合成酶、VEGF及其受體VEGFR2以及抑制TLR2有關(guān)［28］。綜上所述，在治療玫瑰痤瘡過程中，抗生素使用一方面在于抗感染，另一方面在于抗非感染性炎癥反應(yīng)。除多西環(huán)素外，目前尚無其他系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)合適劑量美滿霉素、阿奇霉素口服有抗炎但不抗菌作用，故在系統(tǒng)治療時盡可能依據(jù)指南選用多西環(huán)素，將不良反應(yīng)降至最低。而外用藥物中使用甲硝唑、夫西地酸療效與雙方面抗炎作用有關(guān)。

五、異維A酸使用機(jī)制與契機(jī)

30年前，異維A酸用于治療玫瑰痤瘡。其主要機(jī)制是縮小皮脂腺體積、減少其數(shù)目、抗血管增生、抗纖維化作用并可下調(diào)TLR2表達(dá)［30］，而TLR2異常表達(dá)是玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中重要環(huán)節(jié)［29］。TLR2可識別皮表微生物，如毛囊蠕形螨、表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)物，促進(jìn)絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5（KLK5）合成并增強(qiáng)加其活性，進(jìn)而使LL?37表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步激活下游多條炎癥通路，參與玫瑰痤瘡發(fā)生。

有研究報道，每日口服異維A酸20 mg治療玫瑰痤瘡，1個月后患者面部臨床癥狀、丘疹膿皰數(shù)目、紅斑指數(shù)、皮脂水平均明顯降低［31］。但為避免系統(tǒng)用異維A酸所致皮膚瘙癢、干燥等癥狀，更多研究采用了低劑量口服。早期低劑量口服異維A酸可預(yù)防鼻贅形成［32］。

《中國玫瑰痤瘡診療專家共識》［7］推薦異維A酸作為鼻肥大增生型患者首選系統(tǒng)治療以及丘疹膿皰型患者在其他療效不佳者二線選擇，我們認(rèn)為，從治療機(jī)制而言，每日0.15～0.3 mg/kg異維A酸可作為丘疹膿皰型、鼻贅型玫瑰痤瘡初始治療方案，其抗炎、抗血管生成、抗纖維化及抗皮脂腺增生作用可有效緩解癥狀、減緩進(jìn)程，但需全面衡量、綜合考慮，與患者充分溝通。另尚需更多大樣本臨床隨機(jī)雙盲對照研究探討不同劑量異維A酸對不同型別玫瑰痤瘡臨床療效，期待治療指南中對維A酸類藥物相關(guān)信息的更新。

綜上所述，玫瑰痤瘡作為近年重新重視的疾病，相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究較多，發(fā)病機(jī)制、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、藥物及非藥物治療均有諸多爭議之處。篇幅受限，不能詳盡，僅就幾個方面總結(jié)現(xiàn)有研究成果，并提供部分個人觀點；期待百家爭鳴、百花齊放。

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