LL37在玫瑰痤瘡的研究進展

王孝盼 劉娜 鄭捷

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡（rosacea），又稱酒渣鼻，是一種好發(fā)于顏面中部的慢性炎癥性皮膚病。各種刺激因素可通過不同途徑刺激LL37分泌，提高LL37的活性，促進疾病發(fā)展。玫瑰痤瘡按特征分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰性、鼻贅型、眼型［1］。病因及發(fā)病機制不完全清楚，可能與壓力、辛辣食物、熱飲、酗酒、高溫、日曬、胃腸道微生物、面部蠕形螨、內(nèi)分泌、遺傳因素等相關(guān)［2］。

一、LL37

皮膚表面可溶性小分子物質(zhì)中的抗菌肽是抵御外界侵襲的首道屏障，也是天然免疫重要組成部分。目前人皮膚抗菌肽主要有兩個家族：防御素（defensins）和cathelicidin。cathelicidin由hCAP18基因編碼的18 000前體肽，經(jīng)表皮絲氨酸蛋白酶（kallikrein，KLK）水解成不同相對分子質(zhì)量的片段，其中包含LL37［3］。LL37是37個氨基酸殘基組成的兩性陽離子肽，同時具有親水端和疏水端，N端有連續(xù)兩個亮氨酸，稱為 LL37［4］，在人皮膚、消化道、黏膜均有分布。分泌cathelicidin的細胞包括角質(zhì)形成細胞、肥大細胞、皮脂腺細胞、汗腺細胞、中性粒細胞、NK細胞等。在正常皮膚角質(zhì)形成細胞中很難檢測到cathelicidin，當(dāng)發(fā)生炎癥、創(chuàng)傷或者微生物侵襲時，cathelicidin表達上調(diào)。LL37破壞細菌細胞膜、病毒衣殼，起到抗細菌、抗病毒、抗真菌的作用。在銀屑病、玫瑰痤瘡、接觸性皮炎、感染性皮膚病及傷口中表達升高。

二、LL37高表達

正常皮膚角質(zhì)形成細胞表達LL37很少，玫瑰痤瘡皮損LL37表達上調(diào)［3］。給小鼠皮下注射LL37，可出現(xiàn)玫瑰痤瘡樣皮損。而同時注射LL37和拮抗劑，小鼠未出現(xiàn)玫瑰痤瘡樣皮損。臨床使用15%壬二酸凝膠、多西環(huán)素治療玫瑰痤瘡后，LL37的表達水平降低［5］。因此，有學(xué)者認為，可將LL37作為玫瑰痤瘡轉(zhuǎn)歸指標。但目前缺乏LL37在玫瑰痤瘡不同型別中表達水平資料。

玫瑰痤瘡中，角質(zhì)形成細胞表達LL37的途徑主要包括維生素D受體依賴性途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑［6］。非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑下，UVB照射皮膚后在基底部可生成有生物活性的1，25（OH）2D3，從而促進LL37表達［7］。紫外線、微生物、理化因素所致的創(chuàng)傷活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過NF?κB通路上調(diào)LL37表達。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可活化未折疊蛋白上調(diào)ATF4蛋白，使固有免疫識別模式中的Toll樣受體升高［8］，對微生物和環(huán)境刺激更敏感，表達更多抗菌肽［9］。

三、LL37作用

在玫瑰痤瘡患者中，Toll樣受體（TLR）2、1，25（OH）2D3、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）均可通過KLK調(diào)節(jié)LL37生成［10］。玫瑰痤瘡患者皮膚中TLR2上調(diào)，增加角質(zhì)形成細胞表達KLK5，KLK5可水解cathelicidin為有生物活性的LL37。動物實驗證實，敲除TLR2后，KLK5表達下降。TLR2還可增加25（OH）D3轉(zhuǎn)化形成有活性的1，25（OH）2D3［11］，促進KLK5的mRNA轉(zhuǎn)錄［12］。MMP促進KLK水解cathelicidin，多西環(huán)素（40 mg/d）抑制MMP活性，使KLK水解cathelicidin能力降低，LL37生成減少，提高玫瑰痤瘡的療效［13?14］。

1.LL37促進血管生成：在缺乏LL37同源抗菌肽的小鼠模型中觀察到，傷口血管生成速度減緩，提示LL37可促進血管的生成。LL37結(jié)合血管內(nèi)皮上的G蛋白偶聯(lián)受體-甲酰基蛋白受體1（FPRL1），促進血管生成。LL37激活表皮角質(zhì)形成細胞表面的生長因子受體，產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進血管生成［15?16］，在玫瑰痤瘡皮膚表現(xiàn)為紅斑、毛細血管擴張等。

2.LL37促進炎癥：LL?37促進細胞因子和趨化因子的釋放，趨化免疫細胞到達皮膚，加重玫瑰痤瘡的局部炎癥。體內(nèi)外試驗證實，LL37通過G蛋白偶聯(lián)受體MRGX2（Mas?related genes X2）傳導(dǎo)信號，上調(diào)肥大細胞上TRPV4的表達，TRPV4活化后，使鈣離子在細胞內(nèi)聚集，誘導(dǎo)肥大細胞脫顆粒，釋放細胞因子、趨化因子［17］。UVB誘導(dǎo)皮膚角質(zhì)形成細胞內(nèi)炎癥小體，通過casepase1途徑釋放前炎癥因子IL?1b，并讓細胞內(nèi)ATP釋放到胞外，LL37上調(diào)嘌呤能離子通道型受體7（purinergic ligand?gated ion channel 7 receptor，P2X7R）對胞外ATP感應(yīng)，放大UVB激活I(lǐng)L?1b效應(yīng)［18］。LL37和IL?1b協(xié)作促進角質(zhì)形成細胞釋放IL?8，趨化中性粒細胞及單核細胞聚集到達炎癥部位，進一步產(chǎn)生更多LL37，炎癥信號被放大，在皮膚表現(xiàn)為丘疹、膿皰等，加重玫瑰痤瘡［19］，天然免疫的激活導(dǎo)致后續(xù)獲得性免疫活化，并形成了免疫環(huán)路，炎癥反應(yīng)不斷放大，最終導(dǎo)致玫瑰痤瘡發(fā)生［5］。

四、LL37與藥物治療

LL37在玫瑰痤瘡發(fā)生發(fā)展中有重要作用，抑制LL37生成或降低LL37活性有利于治療玫瑰痤瘡。Coda等［20］用15%壬二酸凝膠治療玫瑰痤瘡，壬二酸可直接抑制KLK5、TLR2、cathelicidin在表皮中表達。全反式維A酸下調(diào)單核細胞表面TLR2［21］，而局部使用全反式維A酸可以減少紅斑、丘疹、膿皰、及毛細血管擴張［22］。抗炎劑量多西環(huán)素降低MMP表達來抑制KLK5的活性，使LL37生成減少；低劑量多西環(huán)素有下調(diào)炎癥因子的作用［14］。甲硝唑抑制細胞對于外界刺激的氧化應(yīng)激（ROS），減少TLR2活化［16］。伊維菌素則抑制螨蟲和表皮葡萄球菌，減少對TLR2的活化，降低KLK5以及LL37的活性［23?24］。630和940 nm發(fā)光二極管照射體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞和小鼠玫瑰痤瘡樣皮膚，均降低LL37、KLK5的表達以及活性［25］。

五、結(jié)語

LL37是天然免疫的重要環(huán)節(jié)，激活獲得性免疫，通過TRPV與神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系、VEGF與血管系統(tǒng)聯(lián)系，參與到玫瑰痤瘡發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)。LL37作為玫瑰痤瘡的治療靶點、診斷和轉(zhuǎn)歸的生物指標以及LL37與玫瑰痤瘡分型的關(guān)系都有待更多研究。