自身免疫性孕酮皮炎的研究進(jìn)展

劉佳瑋 劉薇 馬東來

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

自身免疫性孕酮皮炎（autoimmune progesterone derma?titis，APD）是一種孕酮引發(fā)的自身免疫反應(yīng)，也稱為孕酮超敏反應(yīng)（progestogen hypersensitivity），本病最早于1921年由Geber等報道。1964年，Shelley等命名為自身免疫性孕酮皮炎。多見于育齡女性，常在月經(jīng)前10 d出現(xiàn)皮疹，月經(jīng)前達(dá)到高峰，月經(jīng)開始后皮疹自行緩解。皮疹形態(tài)以蕁麻疹最為常見，也可以表現(xiàn)為丘疹、丘皰疹、水皰、膿皰、紫癜、固定性藥疹、環(huán)形紅斑和多形紅斑樣。皮疹主要累及軀干、四肢，累及黏膜時主要表現(xiàn)為口腔黏膜糜爛潰瘍［1］。

一、發(fā)病機制

孕酮主要存在于黃體中，在卵母細(xì)胞成熟和胚胎著床中均有重要作用。孕酮還有免疫調(diào)節(jié)功能，在體外實驗中，孕酮能夠直接影響免疫細(xì)胞功能［2?3］。APD的病因尚不明確，部分學(xué)者認(rèn)為抗原提呈細(xì)胞攝取外源性的孕酮，繼而激發(fā)T輔助細(xì)胞，可能導(dǎo)致孕酮過敏發(fā)生［4］。在體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)孕酮受體，并能檢測到孕酮受體mRNA的轉(zhuǎn)錄，在APD患者皮膚活檢中也可發(fā)現(xiàn)基底層表皮細(xì)胞表達(dá)孕酮受體，在炎癥細(xì)胞浸潤區(qū)域，孕酮受體的表達(dá)更高，提示孕酮可能直接影響APD患者角質(zhì)形成細(xì)胞［5］。50%的患者在發(fā)生APD前都接受過外源性孕酮治療。在未接觸過外源性孕酮的患者中，APD發(fā)病機制可能為部分患者僅能耐受低濃度的孕酮水平，在特定的生理情況下，孕酮水平升高可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。孕期孕酮水平為平時的10～5 000倍，可解釋本病在孕期高發(fā)的原因。同時，孕酮水平在患者個體間存在差異，可部分解釋臨床表現(xiàn)和療效的差異［6］。此外，本病發(fā)病也可能與激素交叉敏感有關(guān)，因為部分患者在發(fā)病前并沒有接觸過外源孕酮，這些患者用氫化可的松、11-脫氧皮質(zhì)醇和17-α-羥基孕酮等孕酮前體物質(zhì)進(jìn)行皮膚斑貼試驗陽性，提示可能存在激素交叉過敏現(xiàn)象，部分對氫化可的松過敏患者對17-α-羥基孕酮斑貼試驗也呈陽性反應(yīng)［7］。此外，APD患者臨床表現(xiàn)多樣，可能與不同發(fā)病機制相關(guān)，在蕁麻疹樣患者中可能為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)，而在遲發(fā)性紅斑樣皮疹提示患者可能為T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型免疫反應(yīng)。

二、臨床表現(xiàn)

APD常發(fā)生于育齡女性。皮疹常在月經(jīng)前3～10 d出現(xiàn)，與月經(jīng)周期中黃體期一致。在月經(jīng)周期結(jié)束后短期內(nèi)即可消失。皮疹表現(xiàn)包括，蕁麻疹、斑丘疹、斑塊、紫癜樣皮疹、多形紅斑、水皰大皰性皮疹、固定性藥疹樣皮疹、外陰瘙癢、口腔炎等。系統(tǒng)表現(xiàn)包括哮喘和過敏性休克。蕁麻疹樣皮疹最為常見，占全部病例一半，其次為水皰大皰性皮疹，占總數(shù)16%，多形紅斑樣皮疹、斑丘疹及濕疹樣皮疹各占10%，其他少見類型包括，紫癜樣皮疹、固定性藥疹樣皮疹和口腔炎。半數(shù)患者皮疹泛發(fā)，少數(shù)患者可伴黏膜損害。患者每次發(fā)病皮疹形態(tài)一致，皮疹瘙癢常比較明顯，也可伴有局部燒灼感或疼痛感，部分患者可伴有呼吸道癥狀如氣促，還有小部分患者出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫或肢體水腫。有時在同一患者中可出現(xiàn)多種不同皮疹。本病確診試驗為皮內(nèi)孕酮注射試驗，患者可產(chǎn)生速發(fā)相反應(yīng)、遲發(fā)相皮膚反應(yīng)或過敏性休克、哮喘等系統(tǒng)癥狀［1］。

回顧性研究中，患者發(fā)病年齡12～47歲，平均發(fā)病年齡27.3歲。多數(shù)患者表現(xiàn)為與月經(jīng)周期相關(guān)的皮疹發(fā)作，多數(shù)患者在月經(jīng)周期前3～10 d出現(xiàn)皮疹，6.15%患者在月經(jīng)第1天出現(xiàn)皮疹，6.15%患者在月經(jīng)周期中期出現(xiàn)皮疹，4.62%患者在非經(jīng)期也可出現(xiàn)皮疹。發(fā)病前有各種誘因，包括妊娠、藥物等，部分患者首次發(fā)病在妊娠期，也可在產(chǎn)后甚至妊娠時出現(xiàn)。此外，口服避孕藥雌二醇-孕酮、含有孕激素的避孕環(huán)以及為進(jìn)行試管受精進(jìn)行的孕酮注射也可導(dǎo)致APD，在這些情況下，APD發(fā)病時間與月經(jīng)周期無關(guān)［6］。

三、實驗室檢查

APD皮損組織病理檢查缺乏特異性，表現(xiàn)與皮疹表現(xiàn)相符，通?？梢娬嫫ぱ苤車馨图?xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，免疫熒光檢查通常為陰性［8］。孕酮皮內(nèi)試驗通常在前臂屈側(cè)應(yīng)用孕酮水溶液0.01 ml皮內(nèi)注射，如在實驗后立即出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣反應(yīng)，或24～48 h出現(xiàn)遲發(fā)性風(fēng)團(tuán)樣反應(yīng)并持續(xù)存在即認(rèn)為孕酮試驗陽性。既往文獻(xiàn)報道，孕酮稀釋濃度1∶1 000～1∶10不等。Jenkins等推薦使用不同濃度液態(tài)孕酮進(jìn)行一系列皮內(nèi)試驗，同時使用生理氯化鈉溶液作為陰性對照，組胺作為陽性對照［6］。但孕酮不溶于水，溶劑中常含有油或醇類，因此，有這些溶劑刺激皮膚引起假陽性的可能，必要時可以單用溶劑進(jìn)行點刺除外刺激反應(yīng)引起的假陽性［1，9］。

在月經(jīng)周期非黃體期肌內(nèi)注射（10～20 mg）或口服孕酮（10 mg）為激發(fā)試驗陽性。但孕酮激發(fā)試驗可能導(dǎo)致患者癥狀加重，不作為診斷試驗首選。如孕酮激發(fā)試驗為陰性，則需考慮為雌激素引起自身免疫性皮炎，需完善雌激素皮內(nèi)激發(fā)試驗或雌激素口服激發(fā)試驗［10?11］。其他相關(guān)檢測包括，孕酮點刺試驗（操作時用孕酮原液50 mg/ml）、嗜酸性粒細(xì)胞比例、免疫球蛋白定量、補體水平、卵泡刺激素、黃體生成素、孕酮和雌激素水平檢測。在進(jìn)行皮內(nèi)試驗時需警惕過敏性休克的發(fā)生。

近期有體外實驗進(jìn)行APD診斷的報道，Bernstein等［12］報道了針對APD患者外周血嗜堿性粒細(xì)胞進(jìn)行直接淋巴細(xì)胞組胺釋放實驗，實驗結(jié)果提示，對5-孕二酮陽性，抗孕酮的鼠單克隆抗體及米非司酮均可以抑制陽性反應(yīng)。此外還可通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行孕激素特異性IgE檢測。

四、診斷

由于APD皮疹形態(tài)多樣，患者不一定可準(zhǔn)確提供月經(jīng)前皮疹加重病史，因此，有時診斷困難。本病目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病特征：①與月經(jīng)周期平行的皮疹發(fā)作；②孕酮皮內(nèi)試驗或激發(fā)試驗出現(xiàn)陽性反應(yīng)；③皮疹在抗孕酮治療后好轉(zhuǎn)。女性以及口服孕酮類似物的男性中，出現(xiàn)周期性發(fā)作、治療抵抗的皮疹，需要考慮APD的可能，如孕酮皮內(nèi)或肌內(nèi)注射出現(xiàn)陽性反應(yīng)，可診斷APD。

鑒別診斷：①藥疹，也可表現(xiàn)為蕁麻疹樣皮疹、紅斑水皰性皮疹等多種形態(tài)，固定性藥疹每次發(fā)病部位較為一致，但藥疹缺乏明顯的周期性變化規(guī)律，發(fā)病前有明確用藥史，實驗室檢查孕酮皮內(nèi)試驗陰性，而APD常發(fā)生于月經(jīng)前，月經(jīng)結(jié)束后皮疹明顯消退，發(fā)病前常有接觸外源性孕酮或妊娠等誘因，孕酮皮內(nèi)試驗陽性，可與藥疹進(jìn)行鑒別；②自身免疫性雌激素皮炎，臨床表現(xiàn)與APD相似，也表現(xiàn)為周期出現(xiàn)的蕁麻疹樣皮疹或水皰大皰性皮疹，但自身免疫性雌激素皮炎雌激素皮內(nèi)試驗陽性，而孕酮皮內(nèi)試驗陰性，可以與APD鑒別；③面部紅斑鱗屑性疾病，如皮疹主要累及顏面部，還需要與面部接觸性皮炎、面部激素依賴性皮炎、玫瑰痤瘡等疾病進(jìn)行鑒別。結(jié)合病史及孕酮皮內(nèi)試驗可資鑒別。

五、治療

治療APD的目的是緩解患者癥狀，抑制排卵，減少黃體期時患者體內(nèi)孕酮水平。疾病初期為控制癥狀，可用抗組胺藥、外用糖皮質(zhì)激素及口服小劑量糖皮質(zhì)激素治療?？诜茉兴幵谂R床上常作為APD起始治療，其主要作用機制為減少排卵。但由于目前所有避孕藥中均含有孕酮，故口服避孕藥僅使一部分APD患者癥狀完全消退，在另外一部分患者中，疾病癥狀不能完全緩解甚至還會加重［13］。

雌激素治療可以使大多數(shù)患者獲得部分緩解，少數(shù)患者可以通過雌激素治療得到完全緩解，但應(yīng)用雌激素治療APD藥物劑量較大，長期應(yīng)用將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險增加，并且可能會降低雌激素的心血管保護(hù)作用［14］。促性腺激素釋放激素及其類似物（如布舍瑞林）在使用初期可促使促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和性激素分泌增加，經(jīng)1～2周后性激素分泌可降低到去勢水平，使患者癥狀得到部分緩解。雌激素水平降低會產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥，如陰道干燥、潮紅、骨質(zhì)疏松癥［15］。因此，促性腺激素釋放激素更適用于圍絕經(jīng)期患者。其他患者中應(yīng)避免應(yīng)用布舍瑞林6個月以上。

他莫昔芬是一種可與雌激素受體結(jié)合的非激素類抗雌激素制劑。治療APD時該藥也有雌激素水平降低導(dǎo)致的潮紅、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)［1，16］。長期應(yīng)用他莫昔芬可導(dǎo)致血栓形成及子宮癌風(fēng)險增加。間斷使用他莫西芬可減少這些不良反應(yīng)發(fā)生。達(dá)那唑是合成雄激素，具有弱雄激素活性，兼有蛋白同化作用和抗雌激素作用，但無孕激素和雌激素活性。個案報道達(dá)那唑?qū)χ委烝PD有效，不良反應(yīng)主要包括毛發(fā)異常生長及肝功能異常［17］。在重癥APD患者可選擇子宮切除術(shù)及雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，所有采取手術(shù)治療的患者，皮損和癥狀均在1個月內(nèi)獲得完全緩解。但APD常見于育齡女性，所以手術(shù)選擇僅限于病情嚴(yán)重、已生育過的患者［18］。孕酮脫敏在常規(guī)口服避孕藥效果不佳，或需要大劑量孕激素治療時應(yīng)用。脫敏流程為逐漸增加陰道孕酮栓劑劑量直至成功懷孕?；蛎吭伦⑸湓型⒅饾u增加劑量直到皮膚試驗陰性［19］?；颊咄ㄟ^治療后能夠改善臨床癥狀或獲得完全緩解。也有未經(jīng)治療即自行完全緩解個案報道，具體機制不明。

六、結(jié)語

APD臨床表現(xiàn)多樣，對治療反應(yīng)不一，臨床診斷及治療均有一定困難。在臨床上出現(xiàn)月經(jīng)前10 d反復(fù)出現(xiàn)皮疹需要考慮自身免疫性孕酮皮炎。治療方面主要目的為降低體內(nèi)孕酮水平，通過藥物甚至手術(shù)干預(yù)，往往可以取得較好療效。目前本病診斷及治療尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多中心臨床研究可以使我們對疾病發(fā)病機制有更好了解，同時能更好地指導(dǎo)疾病診斷及治療。