“治未病”思想在預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的應(yīng)用研究進(jìn)展

馬同 趙繼榮 鄧強(qiáng) 陳祁青 張海清 趙寧 趙生鑫 薛旭 郭培堯

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松性骨折(Osteoportic fracture，OPF)是骨質(zhì)疏松癥發(fā)展到一定程度時(shí)發(fā)生的病理性骨折，是骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。因骨質(zhì)疏松癥發(fā)病呈多發(fā)性、隱秘性、漸進(jìn)性，加之骨質(zhì)疏松癥未能引起人們的重視，所以一旦骨折發(fā)生，病情不可逆轉(zhuǎn)。它成為影響老年人健康和生活質(zhì)量的重要因素之一。2013年國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation，IOPF)通過(guò)調(diào)查發(fā)布重要訊息[1]：全球每分鐘就有20例骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生,男性、女性在50歲之后發(fā)生首次骨質(zhì)疏松性骨折的概率分別達(dá)到20%、50%左右。初次骨折后再次發(fā)生骨折的機(jī)率高達(dá)50%，而女性骨質(zhì)疏松性骨折后再骨折風(fēng)險(xiǎn)更高[2，3]。骨質(zhì)疏松性骨折的科學(xué)預(yù)防成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱門(mén)方向，并取得顯著成績(jī)?！爸挝床　彼枷朐从凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》，延續(xù)應(yīng)用至今并與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中預(yù)防思想相結(jié)合，是我國(guó)醫(yī)學(xué)疾病預(yù)防的重要指導(dǎo)思想。近年來(lái)，醫(yī)療預(yù)防已成為全球醫(yī)療事業(yè)的主導(dǎo)思想，提倡人們不僅要重視疾病治療，也要加強(qiáng)對(duì)“未病先防、已病防變、已變防漸”的認(rèn)知程度。如何科學(xué)合理的將骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防策略應(yīng)用于骨折的干預(yù)之中就顯得尤為重要。本文將近年來(lái)部分體現(xiàn)“治未病”思想研究成果進(jìn)行綜述以更好指導(dǎo)臨床。

1 中醫(yī)相關(guān)理論闡述

1.1 骨質(zhì)疏松性骨折的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

對(duì)于骨質(zhì)疏松性骨折的病因、病機(jī)及其治療，古代醫(yī)家有各自不同的認(rèn)識(shí)。同時(shí)在骨質(zhì)疏松性骨折的治療上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。骨質(zhì)疏松性骨折屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“骨痿骨折”的范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到：“氣傷形，形傷腫?！?、“腎者主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨。”，因而腎作為“先天之本”是骨質(zhì)疏松性骨折的主要病因?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》：“脾病而四肢不用何也……今脾病不能為胃行其津液，四肢不得享水谷氣……筋骨肌肉，皆無(wú)氣以生，故不用焉……”認(rèn)為脾為“后天之本”，脾氣虛衰是骨質(zhì)疏松性骨折的重要病因，脾主四肢、主肌肉，是氣血化生之源，氣血虧虛則“形神皆衰”，氣血充沛則“形神皆旺”。宋《圣濟(jì)總錄》也指出“……筋、肉、骨、節(jié)誤致所折，則氣血癖滯疼痛……”，認(rèn)為氣血是濡養(yǎng)筋骨、通利關(guān)節(jié)的重要物質(zhì)，發(fā)生氣滯血瘀則氣血運(yùn)行失常筋骨失養(yǎng)可誘發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折。因而氣滯血瘀乃骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的重要促進(jìn)因素?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。”可見(jiàn)肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)，利于氣血津液的運(yùn)行輸布，將水谷精微輸送至筋骨，發(fā)揮其濡養(yǎng)和滋潤(rùn)的作用，肝腎同源，若肝陰不足，可引起腎陰虧虛，進(jìn)而形成骨痿。因而中醫(yī)認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥是以腎精虧虛為本，血行瘀滯為標(biāo)，兼有脾虛氣弱、肝氣郁滯涉及多系統(tǒng)、多器官的復(fù)雜疾病。而骨質(zhì)疏松癥的骨痛多由不榮則痛和不通則痛而導(dǎo)致?；诖苏J(rèn)識(shí)，采用補(bǔ)腎壯骨法、健脾益氣、養(yǎng)血活血、疏肝解郁等法治療骨質(zhì)疏松性骨折取得理想療效[4.5]，成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，為骨質(zhì)疏松性骨折的防治提供了新的思路和方法。

1.2 “治未病”思想的解讀

“治未病”一詞最早源自于我國(guó)歷史最為久遠(yuǎn)的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》[6]。《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論篇》提出“……上工治未病，不治已病，此之謂也……”、“……圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂……夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬如渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎……”，這一理念產(chǎn)生之處是基于養(yǎng)生層面，古人注重健康的生活方式如“……起居有常、飲食有節(jié)、不妄作勞……?！边@些理念奠定了中醫(yī)預(yù)防醫(yī)學(xué)思想的理論基礎(chǔ)。隨著歷史的進(jìn)步，后世醫(yī)家和執(zhí)政者對(duì)治未病體系的理解不斷深入，將它作為治國(guó)理政、衛(wèi)生政策、醫(yī)學(xué)宗旨、醫(yī)學(xué)模式和評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)家優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)，從及人們的生活理念和行為操守[7]。在疾病預(yù)防過(guò)程中，針對(duì)不同體質(zhì)采用不同的治療方式以調(diào)節(jié)機(jī)體使其恢復(fù)至“平衡”狀態(tài)，最終達(dá)到提升身體素質(zhì)和心理素質(zhì)的終極目標(biāo)?！爸挝床　彼枷肷婕凹膊“l(fā)生前后漸進(jìn)性全程，其中“治”主要是指預(yù)防、治療、干預(yù)，意在通過(guò)積極有效預(yù)防措施避免疾病發(fā)生，是傳統(tǒng)中醫(yī)中“未病先防”與“既病防變”的最早期體現(xiàn)。該過(guò)程主要有五個(gè)階段：①未病，即陰平陽(yáng)和、健康平衡狀態(tài)。治以未病先防、防患未然。②未病之病，即疾病未發(fā)生前身體異常征象。如骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病之前均伴有骨質(zhì)大量流失所導(dǎo)致肌肉潤(rùn)動(dòng)、腰酸背痛、肢體感覺(jué)減退等不適癥狀。治當(dāng)未病治萌、防微杜漸。③已病之病，即疾病已然發(fā)生，當(dāng)辨證論治—確立治法—方從法出，以治已病之病。治當(dāng)已病辨證，精準(zhǔn)論治。④傳變之病，中醫(yī)認(rèn)為，人作為一個(gè)不可分割的整體，機(jī)體臟腑、腠理、筋骨、經(jīng)絡(luò)、氣血、表里之間相輔相成、相互影響。疾病病位、病性的變化遵循表里傳變、臟腑傳變、經(jīng)絡(luò)傳變等規(guī)律。病情由輕至重或由重至輕與疾病早期建立及時(shí)的預(yù)防或治療有密切相關(guān)性。治應(yīng)病久防變、變生它邪。⑤疾病痊愈預(yù)后調(diào)護(hù)，即通過(guò)治療后疾病好轉(zhuǎn)并痊愈狀態(tài)。治以病愈防復(fù)、預(yù)后調(diào)補(bǔ)，防其復(fù)發(fā)。一方面，該思想體現(xiàn)于本病者，骨質(zhì)疏松狀態(tài)者，多數(shù)長(zhǎng)期維持并處于當(dāng)前的骨質(zhì)疏松狀態(tài)，如不及時(shí)加以干預(yù)，有可能進(jìn)一步發(fā)展為骨折，進(jìn)一步發(fā)展，則病情更為嚴(yán)重。因此，積極的預(yù)防顯得尤為重要。另一方面，該思想的誕生打破了“夫病已成而后藥之，亂已成而后治之”的局面，醫(yī)療預(yù)防已成為全球醫(yī)療事業(yè)的主導(dǎo)思想，提倡人們不僅要重視疾病治療，也要加強(qiáng)對(duì)“未病先防、已病防變、已變防漸”的認(rèn)知程度，只有秉承該思想才能提高人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)程度，從而更好的防治疾病的發(fā)生發(fā)展[8]

2 “治未病”思想的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體現(xiàn)

2.1 中醫(yī)“治未病”思想對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基于整體、器官、細(xì)胞、分子、基因等不同角度和水平認(rèn)識(shí)疾病，上世紀(jì)建立的“生物-心理-社會(huì)”醫(yī)學(xué)模式是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在疾病認(rèn)識(shí)上的一大進(jìn)步和貢獻(xiàn)，但在本世紀(jì)初，隨著SARS、高致病性禽流感(HPAI)等烈性傳染病的大肆播散和高血壓病、腫瘤、糖尿病等慢性病發(fā)病率大幅提升，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的防治卻不盡人意，防病重于治病的重要性又被重新認(rèn)識(shí)[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)分為預(yù)防醫(yī)學(xué)、保健醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)等，前兩者重在“未病先防，已病早治”，后兩者闡明“既病防變，標(biāo)本兼治”，從而達(dá)到疾病康復(fù)的目標(biāo)。隨著社會(huì)進(jìn)步，醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展，醫(yī)學(xué)模式的變革，“治未病”思想對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)愈加突出。對(duì)OP及OPF的研究探索發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與肝、腎、脾等多臟器間存在密切的關(guān)系。有研究[10]表明，肝臟疾病中病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、鐵超負(fù)荷、Wilson病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、肝移植與骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病有一定的相關(guān)性。腎臟作為一個(gè)復(fù)雜的分泌性器官，促紅細(xì)胞生成素 (EPO)、人體循環(huán)中的活性維生素D3 (1，25(OH) 2D3)、骨形成蛋白7 (BMP-7)、Klotho(主要由腎遠(yuǎn)曲小管分泌，其聯(lián)合成纖維細(xì)胞因子23 (FGF23) 共同影響骨的形成)等人體內(nèi)分子水平表達(dá)關(guān)系密切[11]。脾臟不僅是一個(gè)獨(dú)立的解剖器官，還有復(fù)雜的的人體分泌、消化、代謝、免疫、神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)促進(jìn)或抑制功能，是機(jī)體維護(hù)體內(nèi)物質(zhì)代謝吸收等動(dòng)態(tài)平衡的重要器官之一[12]。藥物先期預(yù)防如雌激素[13]、平時(shí)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練如全身振動(dòng)訓(xùn)練[14]等對(duì)OP、OFP的防治中起關(guān)鍵作用。綜上，OP及OPF的影響因素復(fù)雜而多元，其防治也應(yīng)采取多種策略、多器官、多學(xué)科跨專業(yè)聯(lián)合手段。而作為中醫(yī)傳統(tǒng)預(yù)防理念的“治未病”思想與現(xiàn)代預(yù)防、保健、康復(fù)、臨床醫(yī)學(xué)等有許多共同點(diǎn)和交匯點(diǎn)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間有著同約性與互補(bǔ)性，這集中體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)目的調(diào)整和醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變的核心價(jià)值，對(duì)老年性骨質(zhì)疏松的防治有重要意義。

2.2 骨折預(yù)防(預(yù)測(cè))工具發(fā)展

隨著我國(guó)OPF發(fā)病率逐年上升，其各種危害也漸漸為人們所重視。因此基于“治未病”思想產(chǎn)生的預(yù)防理念啟迪出一條早發(fā)現(xiàn)—早預(yù)防—早治療的干預(yù)路線。該路線符合現(xiàn)有預(yù)防骨質(zhì)疏松癥—骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)—預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折—治療骨質(zhì)疏松性骨折的全過(guò)程，即未病先防、防患未然—已病治萌、防微杜漸—病久防變、變生它邪—病愈防復(fù)、預(yù)后調(diào)補(bǔ)。骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防核心是其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估預(yù)測(cè)?，F(xiàn)有的預(yù)測(cè)方法有以下幾種: BMD、FRAX骨折預(yù)測(cè)工具、OSTA、骨代謝標(biāo)志物等。這些預(yù)測(cè)方式均有各自的優(yōu)勢(shì)，但也存在不同的局限性，他們之間相互不可代替，具有一定的互補(bǔ)性[15]。BMD作為最主要的骨骼強(qiáng)度評(píng)估方法，測(cè)量可靠性達(dá)70%。該預(yù)測(cè)方法以BMD的情況判斷OPF的發(fā)生，但該方案目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)值[16]。不同骨折部位的BMD值只能反映該部位骨折風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)如腰椎、髖部、橈骨遠(yuǎn)端的T值分別為2.3、2.6、1.8[17]。針對(duì)該問(wèn)題通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)髖部尤其是股骨頸上部BMD值是預(yù)測(cè)髖部骨折的最可靠指標(biāo)[18，19]。FRAX骨折預(yù)測(cè)工具最早是由英國(guó)學(xué)者Kanis等[20、21]設(shè)計(jì)后經(jīng)過(guò)一系列改進(jìn)后成為現(xiàn)階段最主流、最科學(xué)的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具之一。該工具簡(jiǎn)便易行、對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估較為全面精確，在沒(méi)有骨密度儀情況下雖有一定誤差性[22]也可計(jì)算出OPF風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，因而被包括我國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家和組織推薦使用，尤其對(duì)我國(guó)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)OPF的防治提供保障。骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物[23]反映了骨量的吸收和形成過(guò)程，因而對(duì)OPF的風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)性。但由于骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物種類繁多其所反映的方面不同及影響因素太多而存在測(cè)量的不確定性。對(duì)該方式應(yīng)用OPF預(yù)測(cè)還需進(jìn)一步研究。OSTA(Osteoporosis Selfassessment Tool for Asians，OSTA)[24]是針對(duì)亞洲人體質(zhì)設(shè)計(jì)的骨質(zhì)疏松自我篩選工具。該工具在一定程度上對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折起到預(yù)測(cè)作用，預(yù)測(cè)敏感度較高達(dá)85%，但精確性較低為48%[25]，作為預(yù)防性檢測(cè)工具可以推薦臨床使用。臨床上還有一些骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具如影像學(xué)檢查定量骨超聲技術(shù)(quantitative ultrasound，QUS)、腰椎定量CT(quantitative computed tomography，QCT)和加拿大ORAI (the Osteoporosis Risk Assessment Instrument)技術(shù)、美國(guó)的SCORE (the Simple Calculated Ostooporosis Risk Estimation)都從不同角度對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折做出了預(yù)測(cè)。上述方法、工具歸根結(jié)底是為了防止OPF的發(fā)生而設(shè)計(jì)，將OPF致殘率及病死率降到最低，提高這類患者生活質(zhì)量、減少其給家庭社會(huì)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。體現(xiàn)了“治未病”思想中疾病預(yù)防的重要性。

2.3 該思想在信號(hào)通路方面的具體體現(xiàn)

近年來(lái)隨著對(duì)影響OPF相關(guān)信號(hào)通路方面研究的不斷深入，拓展了OPF的防治思路。從分子生物學(xué)機(jī)制研究的不同角度出發(fā)，設(shè)計(jì)并成功完成了影響OPF的部分信號(hào)通路試驗(yàn)，對(duì)提出的假想進(jìn)行了有效的驗(yàn)證。王想福等[26]研究發(fā)現(xiàn)，類黃酮通過(guò)下調(diào)p38MAPK信號(hào)通路中c-Fos蛋白基因的表達(dá)從而進(jìn)一步抑制破骨細(xì)胞的分化形成，減弱其吸收功能，證明了類黃酮對(duì)于預(yù)防OPF有效性。信號(hào)通路預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折熱度一直居高不下，宋敏團(tuán)隊(duì)[27]基于檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)共查到miR相關(guān)信號(hào)通路與OP關(guān)系文獻(xiàn)946篇，通過(guò)歸納分析后傾向認(rèn)為小分子 RNA(miR)通過(guò)多種不同信號(hào)通路與OP、OPF等疾病存在密切關(guān)系。一些信號(hào)如Wnt信號(hào)通路以抑制破骨細(xì)胞骨結(jié)核miR表達(dá)而起到防治OP、OPF疾病，因而miR作為參與骨吸收與骨形成相互間動(dòng)態(tài)平衡間的作用靶點(diǎn)。其作用機(jī)制也被進(jìn)一步研究深化，RANKL-RANK-OPG信號(hào)通路[28]是作為這種動(dòng)態(tài)平衡最原始形態(tài)表達(dá)了促進(jìn)成骨OPG表達(dá)抑制破骨RANKL表達(dá)以預(yù)防OP、OPF，而miR是貫穿OP、OPF診斷治療及預(yù)后的生化標(biāo)志物[29]。信號(hào)通路相關(guān)研究均在OP、OPF防治過(guò)程中起到一定積極作用，體現(xiàn)治未病過(guò)程中機(jī)理、機(jī)制的重要性[30]。但信號(hào)通路在人體內(nèi)作用機(jī)制比較復(fù)雜，且實(shí)驗(yàn)過(guò)程中存在太多不可控因素，缺乏大樣本、系統(tǒng)化、多中心的試實(shí)驗(yàn)研究。因而，進(jìn)一步的研究將有助于加深認(rèn)識(shí)信號(hào)通路的作用機(jī)制，為OP、OPF的防治提供可靠理論依據(jù)。

3 總結(jié)及展望

骨質(zhì)疏松癥作為現(xiàn)代疾病中“隱形的殺手”，OPF作為OP由量變達(dá)到質(zhì)變體現(xiàn)疾病發(fā)展過(guò)程的漸進(jìn)性，也是OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響中老年患者生活質(zhì)量。其中疾病發(fā)病隱秘等特點(diǎn)使得該病在一定發(fā)展過(guò)程中未能引起人們重視，一旦骨折發(fā)生，干預(yù)為時(shí)已晚且效果不佳。因而，骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防重于治療，如何預(yù)防中老年骨質(zhì)疏松性骨折是擺在全球醫(yī)學(xué)界面前刻不容緩亟待解決的問(wèn)題?！爸挝床　彼枷胧亲鎳?guó)醫(yī)學(xué)防病治病典范思想，該思想所表達(dá)的內(nèi)容理念與現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)中疾病防治體系中防病觀點(diǎn)不謀而合、異曲同工。但在疾病傳變過(guò)程中，“治未病”思想體現(xiàn)了整體觀念的重要性，一定程度上彌補(bǔ)了現(xiàn)代疾病預(yù)防理念中存在“分而治之”的不足。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)了一些科學(xué)合理的疾病防治工具如骨折預(yù)測(cè)工具、分子生物學(xué)機(jī)制相關(guān)信號(hào)通路的研究對(duì)于OPF的預(yù)防有深遠(yuǎn)意義，體現(xiàn)防病治病“治未病”思想。綜上，將祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“治未病”思想與現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)有機(jī)結(jié)合，提高人們對(duì)OPF預(yù)防的重視程度，努力做到“防患于未然，治病于萌芽”的偉大目標(biāo)。