骨代謝藥物對鈦種植體骨整合的影響*

張紹清 賀慧霞

鈦是地球上儲量最豐富的金屬之一，因其抗腐蝕性強(qiáng)、彈性模量高、生物相容性良好等優(yōu)點，廣泛用于制作醫(yī)療器械。瑞典的Branemark教授經(jīng)過10余年的基礎(chǔ)及臨床研究，1965年首次提出了骨整合(osseointegration)理論，1982年在多倫多“臨床牙醫(yī)學(xué)骨整合”(osseointegration in clinic dentistry)國際會議上得到公認(rèn)，自此鈦及鈦合金人工種植牙開始廣泛應(yīng)用于臨床。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)宏觀上看鈦和骨能夠形成良好的結(jié)合，但微觀上看鈦和骨組織之間并沒有形成完全的骨整合，兩者之間存在著非結(jié)晶、無定形的板狀界膜[1]。另外，鈦的骨整合時間至少要3-5個月，修復(fù)周期長也限制其臨床應(yīng)用。人們試圖通過人工種植體表面改性的方法增強(qiáng)人工種植體-骨整合界面的骨整合效果，已經(jīng)取得了不錯的臨床效果[2]。近年來，越來越多的研究集中于通過系統(tǒng)給以骨代謝藥物(加速成骨和抑制破骨或者或兩者兼有)，在治療骨質(zhì)疏松的同時，改善種植體的骨整合效果，本文著重就骨代謝藥物對鈦種植體骨整合的影響做一綜述。

1.抑制骨骼分解代謝的藥物

抑制骨骼分解代謝的藥物其作用機(jī)制是下調(diào)破骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而減少骨骼的吸收。抑制骨骼分解代謝的藥物主要有降鈣素、RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，雙膦酸鹽藥物和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator SERM)。將抑制骨分解代謝的藥物放在前邊進(jìn)行闡述，是為了先了解RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)作用機(jī)制，便于藥物作用機(jī)理的理解。

1.1 降鈣素 上述藥物中，人們最先將降鈣素作為研究目標(biāo)，研究其對種植體骨整合的影響。Masi等[3]對其作用機(jī)制做了深入的研究，結(jié)果表明破骨細(xì)胞上存在著降鈣素受體(Calcitonin Receptor CTR)，兩者相結(jié)合會抑制前體破骨細(xì)胞向破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。Nociti等[4]研究表明兔子肌肉注射降鈣素后，膜化骨的長度和面積得到了增加，但降鈣素卻影響種植體初期的骨整合。Nociti[5]還報道了小鼠皮下注射降鈣素對種植體的骨整合率和骨整合面積的影響，結(jié)果表明和對照組相比，無顯著差別，這提示給藥方式可能會對最終藥效造成影響。而Chen等[6]最新研究表明降鈣素可以提高種植體周圍新骨形成面積和種植體-骨整合率，并且和口服阿屈膦酸相比，肌肉注射降鈣素促進(jìn)骨整合的效果更佳。

1.2 RANKL/RANK/OPG系統(tǒng) RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞(Osteoblast OB)和破骨細(xì)胞(Osteoclast OC)活性平衡，防止骨量減少，保證正常的骨代謝平衡中起著重要作用[7]。骨吸收刺激因子并不能直接作用于OC，而是通過首先作用于OB，OB將信號傳遞給OC，然后引起OC成熟分化，進(jìn)而發(fā)生骨質(zhì)的吸收。在骨吸收過程中OB接受骨吸收刺激因子(如炎性刺激因子)的作用后分泌RANKL，RANKL與巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)結(jié)合到破骨前體細(xì)胞表面受體RANK和M-CSFR上，OPG與RANKL的結(jié)合能力比RANK更強(qiáng)，有效地競爭性抑制了RANKL與RANK的結(jié)合，阻斷了信號從OB傳遞到OC，從而抑制了OC的分化和成熟，并誘導(dǎo)OC凋亡[8]。任何能夠打斷RANKL與RANK結(jié)合的因素都能抑制破骨細(xì)胞的發(fā)揮作用，從而起到促進(jìn)成骨的作用。狄迪諾賽麥(denosumab)，可以有效抑制人類的RANK，從而抑制破骨細(xì)胞分化，Skoldenberg等[9]開展臨床試驗對種植體周圍溶骨性病變的病人皮下注射狄迪諾賽麥，研究結(jié)果顯示溶骨性病變可以有效改善。Bernhardsson等[10]將OPG注入小鼠皮下，研究其對種植體骨整合的影響，結(jié)果表明實驗組種植體的骨密度和拔除力較對照組顯著提高，但明狄迪諾賽麥并不能與其他動物的RANK相互作用。

1.3 雙膦酸鹽類藥物 雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松最常用的藥物，它可以抑制破骨細(xì)胞的成熟分化，引導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨的同時增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性。雙膦酸鹽類藥物包含種類較多，它們之間最大的不同是有無附屬的鈣羥基磷灰石。其主要包括：阿屈膦酸、唑來膦酸、利賽膦酸等。其具體對種植體成骨作用的影響如下：

1.3.1 阿屈膦酸 阿屈膦酸首先被用來研究其對鈦種植體骨整合影響，早在2003年Narai和Nagahata[11]通過小鼠皮下注射阿屈膦酸的方法，研究其對鈦種植體的影響，結(jié)果表明用藥后鈦種植體的扭矩值(torque value)得到了顯著提高。口服阿屈膦酸對種植體骨整合的影響尚存在爭議：Chacon等[12]給新西蘭大白兔口服阿屈膦酸，檢測種植體的拔除扭矩值(removal torque)，結(jié)果表明實驗組較對照組無明顯差別。而Jensen等[13]給比格犬口服阿屈膦酸，相比對照組，實驗組種植體周圍新骨形成量顯著增多，實驗組種植體的最大剪切力也得到明顯提高。Mardas等[14]發(fā)現(xiàn)阿屈膦酸可能會干擾愈合期種植體周圍新骨形成，將種植體植入新西蘭大白兔體內(nèi)后一個月內(nèi)，實驗組種植體周圍新骨形成較對照組明顯減少。阿屈膦酸和降鈣素干擾種植體早期骨整合的原理尚有待進(jìn)一步研究。在體內(nèi)動物實驗的基礎(chǔ)上，Tallarico[15]通過40例臨床回顧實驗，對比服用阿屈膦酸與不服用阿屈膦酸病人的種植體5年成功率，其差別無統(tǒng)計學(xué)意義，但此研究樣本量較小，服用阿屈膦酸對種植體遠(yuǎn)期成功率的影響有待進(jìn)一步研究。

1.3.2 唑來膦酸 唑來膦酸主要用于抗骨質(zhì)疏松，Knoch等[16]研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可以減少骨質(zhì)溶解，實驗組小鼠皮下注射唑來膦酸，其骨質(zhì)溶解情況較對照組顯著減少。唑來膦酸可以促進(jìn)種植體周圍新骨形成，Yildiz等[17]用新西蘭大白兔作為實驗動物，皮下注射唑來膦酸后，實驗組種植體周圍有更多新骨形成，但是和對照組相比其拔除扭矩值無顯著增強(qiáng)。另外，給藥方式不同，其對種植體骨整合的促進(jìn)程度有所不同，系統(tǒng)靜脈給藥加上局部皮下注射給藥的方式對種植體骨整合的促進(jìn)作用效果最佳，單純系統(tǒng)給藥效果優(yōu)于局部給藥[18]。Cardeemil等[19]研究發(fā)現(xiàn)不同的骨組織對于局部給以的唑來膦酸反應(yīng)有所不同。對于下頜骨而言，唑來膦酸對種植體的骨整合率造成不良影響。而在脛骨局部應(yīng)用唑來膦酸，卻可以有效的促進(jìn)脛骨內(nèi)種植體的骨整合。

1.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator SERM)可以有效的抑制短、長效的骨吸收，使骨量和骨骼強(qiáng)度得到有效的提升。另外，SERM可以激活OB和OC上的雌激素受體α和雌激素受體β[20]。Galea等[21]研究表明OB上的雌激素受體α被激活后，成骨細(xì)胞的分化和功能活性得到增強(qiáng)，而OC上的雌激素受體β被激活后可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞發(fā)生凋亡性改變。唯一一個治療骨質(zhì)疏松有效的SERM是雷諾昔芬[22]。Ramalho-Ferreira等[23]研究表明口服雷諾昔芬可以有效的提高骨質(zhì)疏松小鼠種植體周圍新骨形成量，并且實驗組與正常非骨質(zhì)疏松小鼠的種植體骨整合率無顯著差異。

2.促進(jìn)骨骼合成代謝的藥物

促進(jìn)骨骼合成代謝的藥物，主要是通過提高成骨細(xì)胞的活性來發(fā)揮作用，主要包括甲狀旁腺激素、維生素D、前列腺素EP4受體抑制劑、DKK-1和抗骨硬化蛋白抗體(romosozumab)等。

2.1 甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素能夠調(diào)節(jié)骨骼和腎臟的鈣、磷代謝，與成骨代謝密切相關(guān)。1-34甲狀旁腺激素(1-34PTH)商品名叫做特立帕肽，其為內(nèi)源性甲狀旁腺激素(PTH)的一個小片段，通過肝臟和腎臟代謝?，F(xiàn)PTH和1-34PTH對種植體骨整合影響的研究很多：Brouw ers等[24]通過間斷性皮下給以特立帕肽可顯著的提高皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的骨量。Skripitz等[25]證實皮下間斷性給以特立帕肽，可以提高種植體的初期穩(wěn)定性。Tao等[26]研究表明特立帕肽和辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用相比單純應(yīng)用二者之一促進(jìn)種植體骨整合效果更佳。Dayer等[27]研究表明甲狀旁腺激素(PTH)可以提高種植體的骨整合率(bone-to-implant contact)和拔出力(pull-out force)。

2.2 維生素D 維生素D又叫骨化三醇，一方面，維生素D能促進(jìn)鈣、磷在小腸內(nèi)吸收，從而為成骨轉(zhuǎn)化提供充足的原材料；另一方面，維生素D在腎臟通過其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素P450進(jìn)行羥基化改變進(jìn)而轉(zhuǎn)化為具有生物活性的維生素D[28]。Tang等[29]研究表明活化的維生素D與成骨細(xì)胞上的維生素D受體(VDR)相結(jié)合，通過上調(diào)骨保護(hù)素(OPG)的表達(dá)和抑制了RANKL的表達(dá)發(fā)揮促進(jìn)成骨的作用。Nakamura等[30]等研究表明小鼠皮下給以維生素D可以提高種植體的穩(wěn)定性和植體周圍骨密度(bone massdensity)。

2.3 前列腺素EP4受體抑制劑 Hayashi[31]發(fā)現(xiàn)前列腺素EP4受體抑制劑也可以提高表面粗化處理種植體的初期穩(wěn)定性。Graham等[32]研究表明成骨細(xì)胞上的前列腺素EP4受體(PGEP4 receptor)被激活，可促進(jìn)RANKL的過表達(dá)，而RANKL的過表達(dá)能夠激活前破骨細(xì)胞分化為成熟的破骨細(xì)胞，導(dǎo)致破骨功能亢進(jìn)。前列腺素EP4受體抑制劑(PGEP4 agonist)與前列腺素EP4受體(PGEP4 receptor)特異性結(jié)合，抑制RANKL的表達(dá)，從而打破成骨破骨平衡，間接的發(fā)揮成骨作用。

2.4 DKK-1抗體 DKK-1抗體是治療骨質(zhì)疏松的新藥，DKK-1可抑制Wnt/β-catenin信號通路，而Wnt/β-catenin信號通路在前成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用，DKK-1抗體能夠與DKK-1特異性的結(jié)合，阻斷DKK-1對Wnt/β-catenin信號通路的抑制作用，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化[33]。Agholme等[34]通過動物實驗證明小鼠皮下給以DKK-1抗體可以提高其骨體積分?jǐn)?shù)，這提示DKK-1對成骨有一定的促進(jìn)作用，但是其對種植體骨整合的影響尚需要進(jìn)一步研究。

2.5 骨硬化蛋白 骨硬化蛋白抗體(Sclerostin antibody Scl-Ab)也是治療骨質(zhì)疏松的一類新藥。骨硬化蛋白(Sclerostin)是由成熟的成骨細(xì)胞所分泌的，其作用原理與DKK-1相似，通過阻斷Wnt/β-catenin信號通路抑制前成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，而骨硬化蛋白抗體可以特異性的與骨硬化蛋白結(jié)合，從而解除其對成骨分化的抑制作用[35]。Virdi等[36]研究表明，小鼠皮下注射Scl-Ab可促進(jìn)松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的形成并加速種植體的骨整合。Liu等[37]建立小鼠的骨質(zhì)疏松模型，通過皮下注射Scl-Ab觀察其對骨整合影響，結(jié)果表明Scl-Ab可加速骨質(zhì)疏松小鼠的種植體骨整合。Agholme等[38]對比分析PTH與Scl-Ab對干骺端的種植體骨整合的影響，結(jié)果表明PTH能特異性的提高種植體的骨整合情況，而Scl-Ab作范圍更為寬泛，尤其對皮質(zhì)骨效果更佳。

3.促進(jìn)骨合成代謝/抑制骨分解代謝的藥物

3.1 辛伐他汀 辛伐他汀臨床上主要用來降血脂，但是研究表明，它對成骨有促進(jìn)作用，關(guān)于其作用機(jī)制的研究很多。Yamashita等[39]研究表明辛伐他汀通過促進(jìn)BMP-2和抑制RANKL的合成，最終產(chǎn)生抑制破骨細(xì)胞生成的效果；另外，通過TGF-β受體產(chǎn)生作用，抑制成骨細(xì)胞的凋亡。因此，辛伐他汀既能夠促進(jìn)成骨，又能抑制破骨。Ayukaw a等[40]最先研究其對種植體骨整合的影響。小鼠腹膜內(nèi)注射辛伐他汀，結(jié)果表明實驗組種植體周圍骨密度和骨整合率得到顯著提高。另外，Ayukaw a發(fā)現(xiàn)按照≥5mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)腹膜內(nèi)給以辛伐他汀，可以有效的促進(jìn)種植體的骨整合[41]。Du等[42]研究表明口服辛伐他汀可以有效的提高種植體周圍骨密度、新骨形成面積和種植體骨整合率。

3.2 雷尼酸鍶 雷尼酸鍶(Strontium Ranelate SR)是治療骨質(zhì)疏松的藥物之一，SR通過雙重機(jī)制影響骨代謝：(1)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，提高成骨細(xì)胞活性；(2)通過下調(diào)RANKL水平，并增加OPG的表達(dá)來抑制破骨細(xì)胞的成熟分化，并且還可降低破骨細(xì)胞活性。Cannata-Andia等[43]研究表明SR可作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的鈣傳感受體發(fā)揮不同的功能：對于成骨細(xì)胞，SR可增加胞內(nèi)的鈣離子含量，加速成骨；而對于破骨細(xì)胞，SR可以通過上調(diào)NF-κb基因的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，另外SR還可抑制前體破骨細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞。Li等[44]研究表明給小鼠口服SR可以有效的提高骨體積分?jǐn)?shù)、骨整合率以及種植體的最大拔出力。但Linderback等[45]研究表明SR對于種植體植入早期骨整合的促進(jìn)效果不佳。

4.總結(jié)

系統(tǒng)藥物局部或者全身應(yīng)用對種植體骨整合的影響是當(dāng)今研究的重點，但是如何挑選效果最佳藥物、如何選擇合適的用藥劑量及用藥方式、如何規(guī)避藥物的副作用和并發(fā)癥是值得我們思考的問題。藥物最好能在治療全身疾病的同時，對種植體骨整合造成積極影響。

另外，現(xiàn)在很多藥物都被證實對種植體骨整合有積極的促進(jìn)作用，但研究僅僅局限在動物模型上，因此需要大量的臨床試驗去驗證在復(fù)雜口腔環(huán)境下，藥物對種植體骨整合的影響，在臨床試驗的基礎(chǔ)上，篩選出最合適的藥物，最佳的給藥時間、給藥方式以及給藥的周期。

與此同時，通過分子水平和基因?qū)W的研究，徹底揭開成骨破骨代謝的機(jī)制，對于我們選擇合適的靶向藥物，無論對于促進(jìn)種植體骨整合，還是治療骨質(zhì)疏松都具有重要的臨床意義。

近年來關(guān)于種植體表面改性和通過局部給藥的方式加速種植體骨整合的研究取得了重要進(jìn)展，將不同方法有效的排列組合，也是促進(jìn)骨整合行之有效的方法之一。

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