Janus酪氨酸激酶抑制劑在皮膚科的應(yīng)用

錢玥彤 馬東來

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

Janus酪氨酸激酶（JAK）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）途徑是一種細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，是多種細胞因子如白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）及其他分子進行細胞膜到細胞核信號傳導(dǎo)的重要途徑，依賴于JAK?STAT途徑的可溶性炎癥介質(zhì)參與了很多炎癥性疾病的發(fā)病。因此，應(yīng)用JAK抑制劑是治療這類炎癥性及免疫性疾病的新手段。目前臨床上已用于治療骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，并且越來越多的病例報告及臨床研究證實，JAK抑制劑治療特應(yīng)性皮炎、斑禿、銀屑病、白癜風(fēng)等皮膚疾病也取得良好療效。

一、JAK抑制劑

JAK存在于細胞質(zhì)，是一種非受體酪氨酸激酶，在受到特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細胞因子和多種細胞表面受體刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成對結(jié)合，二聚體JAK能發(fā)生自發(fā)性磷酸化，與STAT蛋白結(jié)合，使STAT轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，影響DNA轉(zhuǎn)錄，從而影響基因的表達[1]。JAK和特定的細胞因子結(jié)合，影響了免疫細胞生長及各方面的功能，在角質(zhì)形成細胞分化的各個階段JAK?STAT途徑都具有重要作用。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四個成員，JAK1和JAK3二聚體能夠介導(dǎo)IL?2、IL?4、IL?7、IL?9、IL?15和IL?21的表達，對于淋巴細胞功能至關(guān)重要；JAK2和TYK2二聚體與IFN、IL?12和IL?23的表達有關(guān)[2]。

JAK功能失調(diào)與很多自身免疫性疾病、骨髓及髓外增殖性疾?。ㄈ缯嫘约t細胞增多癥、血小板減少癥、骨髓纖維化）和遺傳性免疫缺陷?。?lián)合免疫缺陷病、高IgE綜合征）有關(guān)。JAK能夠選擇性調(diào)節(jié)免疫功能，使JAK抑制劑作為靶向治療藥物治療免疫介導(dǎo)的疾病成為可能。

第一代JAK抑制劑包括托法替尼（tofacitinib，JAK1/3抑制劑）、魯索利替尼（ruxolitinib，JAK1/2抑制劑）、巴瑞克替尼（baricitinib，JAK1/2抑制劑）和奧拉替尼（oclacitinib，JAK1抑制劑）。托法替尼是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首個批準用于治療自身免疫性疾病的JAK抑制劑，最初用于器官移植的抗排斥治療，也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等。魯索利替尼被FDA批準治療骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥。巴瑞克替尼目前正在進行治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病及特應(yīng)性皮炎的臨床試驗，尚未被FDA批準。奧拉替尼用于治療犬類的特應(yīng)性皮炎，無人類應(yīng)用的適應(yīng)證。第二代JAK抑制劑目前正處于研究階段，包括pan?JAK抑制劑（JAK1/2/3和Tyk2抑制劑）及選擇性JAK抑制劑（選擇性JAK1或JAK3抑制劑）[3]。針對某種特異性疾病的JAK抑制劑目前正在研發(fā)中。

二、在皮膚科的臨床應(yīng)用

1.銀屑?。菏怯啥喾N細胞因子異常調(diào)節(jié)Th1和Th17通路而導(dǎo)致的炎癥性疾病，發(fā)病機制尚未完全清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，IL?12、IL?23、IL?17為重要的調(diào)節(jié)因子，前兩者依賴JAK?STAT途徑信號傳導(dǎo)，后者則不依賴JAK?STAT途徑信號傳導(dǎo)[3]。IL?23刺激Th17細胞產(chǎn)生IL?17，導(dǎo)致表皮角質(zhì)形成細胞功能異常，通過使用JAK抑制劑阻斷IL?23的表達，從而減少IL?17，阻斷角質(zhì)形成細胞過度增殖和分化。

目前在皮膚科，使用JAK抑制劑治療銀屑病的研究最為廣泛，其中以對托法替尼的研究最為深入，有多項臨床試驗正在進行中，但尚未被FDA批準加到適應(yīng)證中。在兩項3期隨機對照試驗中，發(fā)現(xiàn)托法替尼對于治療中重度斑塊狀銀屑病有效[4?5]。其中一項研究顯示，以銀屑病皮損面積和嚴重性指數(shù)（PASI）評分比治療前降低75%（PASI75）為療效指標，連續(xù)12周口服托法替尼5 mg每天2次或10 mg每天2次的患者，PASI75分別為39.5%及63.6%[5]。目前應(yīng)用較廣的為口服托法替尼10 mg每天2次[2]。在一項巴瑞克替尼2b期臨床試驗中，證明了其對治療中重度斑塊狀銀屑病有效，連續(xù)12周口服巴瑞克替尼8 mg/d或10 mg/d的患者，PASI75分別為43%及54%[6]。

同時，外用JAK抑制劑治療斑塊狀銀屑病也正在研究中，在兩項2期臨床試驗研究中，患者對外用2%托法替尼反應(yīng)良好[7?8]。外用1.5%魯索利替尼每天2次或外用1%魯索利替尼每天1次與外用鈣泊三醇和倍他米松相比，皮損消退更顯著（＞ 50%）[9]。

2.特應(yīng)性皮炎：是一種慢性炎癥性皮膚病，常伴有瘙癢，嚴重影響患者生活質(zhì)量。目前主要治療包括使用潤膚乳膏等非藥物性干預(yù)、外用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療、免疫調(diào)節(jié)劑等，但對難治性特應(yīng)性皮炎療效較差。

特應(yīng)性皮炎發(fā)病機制尚未完全明確，Th2細胞免疫過度應(yīng)答是一種重要的發(fā)生機制，其中IL?4、IL?5、IL?13和IL?31等均是此反應(yīng)中重要的細胞因子，IL?4能夠刺激B細胞產(chǎn)生IgE，導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎。JAK/STAT途徑與引發(fā)特應(yīng)性皮炎的多種細胞因子的信號傳遞有關(guān)，因此，可作為治療特應(yīng)性皮炎的靶點。JAK1/3抑制劑能顯著削弱IL?4的信號傳導(dǎo)，降低Th2細胞免疫，減輕特應(yīng)性皮炎的癥狀[10]。

Levy等[11]首次報道1例難治性特應(yīng)性皮炎患者口服托法替尼后皮疹及瘙癢癥狀明顯改善。Bissonnette等[12]外用2%托法替尼治療特應(yīng)性皮炎的2期臨床試驗也證實其有效性。

3.斑禿：是一種由免疫介導(dǎo)的非瘢痕性脫發(fā)，包括全禿、普禿。研究發(fā)現(xiàn)，自然殺傷基因2D表達CD8+T細胞在斑禿發(fā)病機制中起重要作用，能夠引起毛囊中IL?15上調(diào)，使攻擊毛囊的IFN?γ表達增多。JAK抑制劑能阻斷IFN?γ的信號傳導(dǎo)并逆轉(zhuǎn)疾病[13]。

目前，有多例口服或外用魯索利替尼、托法替尼或巴瑞克替尼治療斑禿起到短期良好療效的報道[13?15]。Xing等[14]報道3例口服魯索利替尼20 mg每天2次，治療3～5個月后毛發(fā)近于全部再生。Craiglow等[15]報道13例斑禿患者，其中9例口服托法替尼5 mg每天2次，平均治療6.5個月后93%毛發(fā)再生，且僅有輕微不良反應(yīng)。Liu等[13]進行了一項回顧性研究，納入90例18歲以上且頭皮脫發(fā)面積＞40%的患者，研究表明，應(yīng)用托法替尼治療斑禿及其變異型的遠期療效好。

4.白癜風(fēng)：是一種以皮膚色素脫失為臨床特征的慢性自身免疫性疾病，研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)可能是由于細胞免疫或氧化應(yīng)激導(dǎo)致黑素細胞破壞而發(fā)病，其中CD8+T細胞和IFN?γ在此過程中起重要作用。CD8+T細胞表達IFN?γ，IFN?γ通過JAK?STAT途徑介導(dǎo)能在疾病形成和進展中募集CD8+T細胞至皮膚的角質(zhì)形成細胞表達趨化因子（CXCL）10，最終導(dǎo)致黑素細胞被破壞。在小鼠實驗?zāi)Ｐ椭?，中和CXCL10或IFN?γ抗體可使白癜風(fēng)皮損復(fù)色。JAK抑制劑通過阻止IFN?γ和下游CXCL10的表達，使白癜風(fēng)患者皮膚復(fù)色，因此可用于治療白癜風(fēng)[16]。

2015年，Craiglow和King[17]首次報道1例白癜風(fēng)口服托法替尼5個月后95%皮損出現(xiàn)復(fù)色。Harris等[18]報道1例白癜風(fēng)合并斑禿患者，在口服魯索利替尼后，血清中CXCL10水平降低，且皮膚出現(xiàn)明顯復(fù)色及毛發(fā)量增多。Rothstein等[16]報道白癜風(fēng)患者外用1.5%魯索利替尼每天2次，面部皮損顯著緩解。還有學(xué)者報道托法替尼聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)取得更好的療效[19]。

5.其他皮膚?。撼鲜黾膊⊥猓琂AK抑制劑還可治療其他皮膚病，如皮肌炎、慢性光化性皮炎、多形紅斑、嗜酸性粒細胞增多綜合征、皮膚型紅斑狼瘡、皮膚移植物抗宿主病、掌跖膿皰病、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性皮膚黏膜念珠菌病、結(jié)節(jié)性多動脈炎等[3，20?22]。

也有一些臨床前試驗提示，JAK抑制劑在皮膚科的應(yīng)用可能遠比目前更為廣泛，可用于接觸性皮炎、扁平苔蘚、B細胞介導(dǎo)的皮膚功能異常、壞疽性膿皮病等的治療[3]。目前也有同情用藥治療（compassionate use treatment）慢性非典型性嗜中性皮病伴脂肪萎縮和發(fā)熱綜合征（CANDLE綜合征）、嬰兒期起病的干擾素基因刺激因子相關(guān)血管病變及幼年性皮肌炎的報道[2]。

三、安全性

JAK抑制劑最常見的不良反應(yīng)是感染（皮膚、上呼吸道或泌尿系統(tǒng)感染）、過敏反應(yīng)、輕微胃腸道癥狀，但長期的不良反應(yīng)尚不明確。因此，應(yīng)用JAK抑制劑前需評估患者是否合并結(jié)核等慢性感染性疾病[1]。

由于JAK抑制劑能抑制免疫功能，削弱機體自身免疫監(jiān)視功能，淋巴瘤、非黑素瘤等腫瘤的發(fā)病風(fēng)險會有所上升。在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病的研究中，未顯示出托法替尼增加發(fā)生淋巴組織增生性疾病及腫瘤的風(fēng)險。在腎移植術(shù)后使用大劑量托法替尼并聯(lián)合多種免疫抑制治療的患者中，有1%的患者出現(xiàn)了移植后淋巴組織增生性疾病[23]。

實驗室檢查方面，血常規(guī)檢查可能有紅細胞計數(shù)下降、血紅蛋白減少、血小板減少、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞計數(shù)減少，具有劑量依賴性，停藥后可恢復(fù)正常[3]。這是由于JAK抑制劑能阻礙JAK2介導(dǎo)紅細胞生成素、促血小板生成素及粒細胞集落刺激因子的產(chǎn)生，使血細胞數(shù)量下降，這種不良反應(yīng)更容易發(fā)生在JAK2抑制劑的使用中?；颊咭部沙霈F(xiàn)肝功能檢查異常，包括膽固醇水平升高、低密度脂蛋白水平升高等。因此肝功能不全的患者禁用。

此外，還有病例報告指出，個別患者出現(xiàn)了皰疹復(fù)發(fā)、播散性傳染性軟疣、鱗狀細胞癌、藥物超敏反應(yīng)綜合征、藥疹、肺隱球菌病、遠端對稱性多發(fā)神經(jīng)病變等。由于缺乏臨床試驗，不建議孕婦及哺乳期婦女使用，同時兒童使用的安全性尚不明。外用JAK抑制劑安全性較高，較少出現(xiàn)上述不良反應(yīng)[24]。

四、結(jié)語

JAK抑制劑是一類新的靶向藥物，目前，全世界范圍內(nèi)至少有25項有關(guān)于JAK抑制劑在自身免疫性疾病及炎癥性疾病中應(yīng)用的臨床試驗正在進行中?？诜蛲庥肑AK抑制劑為治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿、白癜風(fēng)等皮膚病提供了一個全新而有效的治療方法，但仍需大型隨機對照臨床試驗以證明其有效性及安全性。