年輕人結直腸癌的診療進展

徐誼，趙曉牧 綜述 王今 審校

（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 普通外科/國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100050）

結直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。在我國，結直腸癌位于男性惡性腫瘤發(fā)病率的第四位，女性惡性腫瘤發(fā)病率的第3位，并且在病死率最高的前十位癌癥中，結直腸癌分別位于男性和女性的第5位和第4位[1]。近年來，盡管醫(yī)學診療技術得到飛速發(fā)展，研究[2]也證實結直腸癌的發(fā)病率和病死率在西方國家呈下降趨勢，但在亞洲國家中，結直腸癌的發(fā)病率和病死率則呈上升趨勢，在我國尤為明顯[1,3]。結直腸癌好發(fā)于中老年人，有研究[4]報道超過90%的結直腸癌患者發(fā)生于50歲以上，然而，最近越來越多的研究[5-8]指出年輕結直腸癌的發(fā)病率明顯增高，且與年老患者相比分期更晚、預后更差。有研究[8]估計，到2030年，20～34歲的結腸癌和直腸癌的發(fā)病率將分別上升90.0%和124.2%，35～49歲的患者分別上升27.7%和46.0%。屆時，＜50歲的結腸癌患者和直腸癌患者將分別占所有結直腸癌患者的10.9%和22.9%，而在2010年這一比例僅為4.8%和9.5%。因此，對年輕結直腸癌的定義、危險因素、臨床特點、診療方法及其預后等研究進展作一綜述，進而指導臨床醫(yī)師提高對年輕結直腸癌的認識，做到早診斷、早治療具有重要意義。

1 年輕人結直腸癌的定義

目前年輕結人直腸癌的定義尚無統(tǒng)一標準，對其年齡劃定也各自不一，有研究[9-10]劃定為＜40歲，有研究[11]劃定為＜45歲，然而大部分文獻[5,12-15]將其定為＜50歲。結合目前美國預防服務工作組（United States Preventative Services Task Force，USPSTF）推薦結直腸癌的篩查從50歲開始[16]，且50歲以下和50歲以上結直腸癌的發(fā)病趨勢、臨床特征及其預后被越來越多的文獻報道存在明顯差異，故本次敘述的年輕人結直腸癌為年齡＜50歲的結直腸癌。

2 發(fā)病的危險因素

結直腸癌是由多種因素共同作用的結果[17]。除了年齡和性別外，大腸癌家族史[18]、炎癥性腸病[19]、吸煙[20]、酗酒[21]、食用過多紅肉[22]、肥胖[23]、糖尿病[24]等均已被證明和結直腸癌發(fā)病有關，其中一級親屬中患有結直腸癌或既往有炎癥性腸病的患者與結直腸癌發(fā)病率的增加最為密切。近來有報道[25-26]幽門螺桿菌、梭桿菌屬和其他潛在傳染原感染可能與結直腸癌風險增加有關。而對于年輕結直腸癌發(fā)病率日益增加的原因各報道意見不一，我們現(xiàn)將其總結如下。

2.1 肥胖

肥胖被認為是結直腸癌發(fā)病的高危因素[23,27]。美國近30年來所有年齡段人群肥胖的患病率均明顯增加[28-29]，有學者[30]認為這可能是導致年輕結直腸癌發(fā)病率呈總體上升趨勢的原因之一。而在中國，隨著生活水平的提高，成人和兒童中肥胖和超重的比例也日益上升[31]。研究[32]指出兒童肥胖和超重的比例由1985年的＜3%升至2010年的20%，而成人這一比例則于2010年達到了42.6%[33]，這也許能部分解釋中國的結直腸癌總體發(fā)病率不降反升的原因。

2.2 食用過多紅肉

紅肉中含有較高的飽和脂肪酸，食用過多會增加結直腸癌發(fā)病的風險，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構已將其納入2A類致癌物清單中。有研究[30,34]指出從1977—1996年，在青少年（12～18歲）和年輕人（19～29歲）中，來自漢堡之類的快餐平均能量攝入量增加了30%，而來自牛奶的能量攝入比例下降了42%，這種飲食的變化可能是導致年輕結直腸癌發(fā)病率增加的潛在原因。

2.3 遺傳因素

據(jù)估計，年輕結直腸癌患者中有大約10%是和遺傳因素有關的[12]。當新診斷年輕結直腸癌時，應首先考慮其是否患有遺傳性疾病，如家族性腺瘤性息肉病，林奇綜合征（Lynch syndrome，LS），MUTYH相關性息肉病以及不常見的Peutz-Jeghers綜合征和幼年性息肉病等。目前指南不推薦年齡＜50歲且無危險因素的成年人接受常規(guī)結直腸癌篩查，而高危人群（即有家族性息肉病史，遺傳性非息肉病性結直腸癌或潰瘍性結腸炎病史）則建議在50歲之前開始篩查[8]。

2.4 吸煙、飲酒

吸煙與結直腸癌的亞型有關，特別是在有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）的散發(fā)性老年人結直腸癌患者中更明顯[35]。然而，吸煙引起結直腸癌通常需要幾十年的誘導，這個一個長期的過程，并且有研究[36]表明，年輕人的吸煙率正在下降，吸煙不太可能是年輕結直腸癌發(fā)病率增加的原因。另外，有研究[37]指出，飲酒對于45歲以下且有結直腸癌家族史的人群是一個高危因素。

3 年輕人結直腸癌的臨床特點

3.1 臨床表現(xiàn)

年輕結直腸癌患者的臨床表現(xiàn)與年老患者相似，但通常不典型。O'Connell等[38]分析指出絕大多數(shù)的年輕結直腸癌患者在就診時已有臨床癥狀，極少數(shù)在體檢時發(fā)現(xiàn)，最常見的癥狀為腹痛（55%）和便血（46%），其次是體質量減輕（35%）和排便習慣改變（32%）；直腸和乙狀結腸是年輕結直腸癌患者最常見的發(fā)生部位，占大腸癌的54%，其次是升結腸（22%），降結腸（13%），橫結腸（11%）。Siegel等[30]也指出，86%的年輕結直腸癌患者在診斷時已有癥狀，同時指出50歲以下結直腸癌患者增加的原因主要是由于左側大腸癌特別是直腸癌的增加造成的。另有研究[39]指出21%的年輕結直腸癌患者在得到確診時癥狀已經(jīng)超過6個月。因此，對于有家族史或癌前病變的年輕人，因腹痛、便血、排便習慣和大便性狀改變就診時，臨床醫(yī)生要提高警惕，應有對結直腸癌的鑒別診斷，以減少誤診和漏診。

3.2 臨床分期

年輕結直腸癌患者臨床分期通常比年老患者更晚[5-8,13]。來自SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）分期數(shù)據(jù)顯示，2000—2009年，50歲以下的結直腸癌患者，TNM分期3期或4期的占67%，局限于原發(fā)部位的占30%，擴散到腸系膜淋巴結的占40%，有遠處轉移的占27%；然而，50歲以上患者的這一比例依次為56%、39%、37%和19%[40]。眾多學者[9,36,39]將這一結果歸因為診斷的延誤。而診斷延誤往往是由患者和醫(yī)生共同造成的[41]。有研究[38]指出，由患者和醫(yī)生造成的診斷延誤平均時間分別是6.2個月和3～6個月，主要是由于醫(yī)務人員的疏忽或認識不足，導致很多年輕人的癥狀被誤診為是痔等良性疾病。年輕醫(yī)師對于50歲以下的結直腸癌做出精準的診斷是有難度的[42]。因此我們在推薦結直腸癌篩查年齡從50歲開始時也應該提高對50歲以下結直腸癌的認識，75%的直腸癌是可以在直腸指診時被發(fā)現(xiàn)的，筆者認為直腸指診和腸鏡檢查是減少年輕結人直腸癌誤診和漏診的保證。另外，對于年輕結直腸癌分期較晚是否與其更具侵襲性的腫瘤生物學特性有關聯(lián)目前還不確定[43]。

3.3 病理特點和分子生物學特點

年輕結直腸癌患者在腫瘤分化程度和組織學類型方面與年老患者有明顯不同，年輕患者的腫瘤特征往往更具侵襲性[12]，黏液腺癌、印戒細胞癌和低分化腺癌的比例明顯高于年老患者。有學者[44]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，結直腸癌患者中產(chǎn)生粘蛋白的腫瘤（包括印戒細胞癌和黏液腺癌）比例顯著降低，年老患者的低分化腺癌比例較年輕患者也低很多。O'Connell等[38]報道，年輕結直腸癌患者中黏液腺癌占21%，印戒細胞癌占3%，低分化腺癌占27%。

MSI代表細胞的“突變表型”，即具有MSI的腫瘤細胞傾向于多個基因的突變，尤其是具有重復DNA序列的突變。研究[45-46]表明，MSI可以導致多種下游細胞生長調控基因的改變，從而加速結直腸癌的進展。年輕結直腸癌患者的分子生物學與老年患者不同，他們具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）[47-48]。因此由于MSI-H的比例高，年輕結直腸癌患者病情進展得快，導致在初始診斷時就處于更晚期[49]。而MSI-H腫瘤的預后往往較好，這或許可以解釋為什么處于同一分期的腫瘤，年輕結直腸癌患者比年老患者具有更高的生存率[38,47]。

4 年輕結直腸癌的治療及術后監(jiān)測

年輕結直腸癌患者的治療方式與年老患者相同，以外科手術為主[12]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）[50]建議，當結直腸癌得到診斷后，術前應檢查胸部、腹部和骨盆的CT評估患者轉移情況，以便對結直腸癌進行分期，同時檢測患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，幫助指導治療后的隨訪，年輕的結直腸癌患者還應進行MSI檢測以評估LS的可能性。對于不伴遺傳易感性的結直腸癌患者，不論年齡大小，手術切除都是主要的治療方式。由于年輕患者對性功能、排便、泌尿等要求比較高，術者應在保證腫瘤根治性原則的前提下，最大限度的保留患者上述功能以提高生活質量。腸癌患者術后1年內復查腸鏡，如果術前腸鏡檢查不全則時間調整為術后3～6個月以內，這些檢查策略不因年齡而異[51-52]。由于直腸癌局部復發(fā)率高于結腸癌，所以在直腸癌術后的前兩年需每3～6個月進行1次直腸超聲或腸鏡檢查。

5 年輕人結直腸癌的預后

最新數(shù)據(jù)[53]顯示我國結直腸癌的5年生存率男性為48.1%，女性為46.2%，然而關于年輕結直腸癌患者的預后一直意見不一[5,9,12,15,36,49]。Chung等[9]認為處于同一分期的年輕患者和年老患者相比較時，其生存率并無明顯差異，并指出年齡＜50歲并不是結直腸癌較差預后的標志，不應該消極的看待。同樣地，Liang等[49]研究指出IV期的年輕結直腸癌患者存活時間明顯長于老年患者，并且對126例患者分析得出腫瘤低分化、產(chǎn)生黏蛋白、CEA濃度高于3.5 ng/mL、IV期腫瘤、p53基因過度表達和結直腸癌缺失基因（deleted in colorectal cancer，DCC）基中的雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）基因表達是預后不良的重要因素。Yang等[54]認為年輕結直腸癌患者發(fā)生異時性多原發(fā)結直腸癌的風險較高，但其生存率比年老患者好，因為他們接受根治性手術的比例較高且隨訪時間較長。然而，當單獨研究直腸癌時發(fā)現(xiàn)，40歲以下患者的預后不佳，與老年患者相比術后轉移率更高，總生存期更短[55]。有研究[56]發(fā)現(xiàn)50歲以下結直腸癌患者術后前20個月的生存率較低，但其后的生存率與50歲以上者相當。以上研究均需多中心、進一步的研究證實，不過對于年輕結直腸癌患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療仍是提高其生存率和生活質量的重要措施。

綜上所述，隨著結直腸癌的發(fā)病越來越年輕化，人們對年輕結直腸癌的認識也逐步深入。在精準治療和個體化治療日益發(fā)展的形勢下，對于年輕結直腸癌如何準確地做出疾病診斷、合理地選擇手術方式以及精準地確立術后需輔助治療的人群等仍需多中心、大樣本的隨機對照研究獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

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