伊馬替尼對胃腸間質(zhì)瘤患者Foxp3+ Treg影響的研究進(jìn)展

陳小龍，馮立波，巫曉龍，左忠林，陳鵬，劉億，鄒慶偉，劉慶 綜述 夏冬 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸外科，四川 瀘州 646000）

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，被認(rèn)為是一種具有惡性潛能的腫瘤，其生物學(xué)活性及臨床表現(xiàn)可以從良性到惡性不等[1]。據(jù)估計(jì)[2]，GIST在的發(fā)病率約為1～1.5/10萬，患病率為13/10萬，而其5年生存率約為65%[3]。胃及小腸是GIST最常見的原發(fā)部位，大約占所有GIST患者的90%，其他少見的原發(fā)部位包括十二指腸、結(jié)直腸、食管、闌尾，以及腸系膜、網(wǎng)膜、腹膜后等消化道外的部位[4-5]。GIST的主要臨床表現(xiàn)包括消化道出血、貧血、腹脹、腹部包塊等，也有部分無癥狀患者于體檢時發(fā)現(xiàn)[6]。

目前認(rèn)為GIST來源于胃腸道肌間神經(jīng)叢的Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICCs），其發(fā)病主要與編碼酪氨酸激酶受體的基因如c-Kit和PDGFRA（血小板源性生長因子受體α）基因等發(fā)生功能獲得性突變有關(guān)，也有研究[7-9]發(fā)現(xiàn)其與HRAS、NRAS、BRAF、NF1等基因突變相關(guān)。GIST作為一類具有相似臨床表現(xiàn)的疾病，在免疫組織化學(xué)及其相應(yīng)的臨床特征上也表現(xiàn)出一定差異性，例如，盡管大多數(shù)的GIST患者表現(xiàn)為Kit（又名CD117）陽性，可結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫表型得到明確診斷，但仍有約5%的患者表現(xiàn)為k i t陰性[4]，而具有PDGFRA等其他基因突變，甚或野生型GIST；同時，具有c-Kit基因突變的GIST患者，也可能存在第9、11、13、17等不同位點(diǎn)外顯子的突變，有研究[10]表明，該基因第11號外顯子的突變多為來源于胃的GIST，而第9號外顯子的突變則多為來源于小腸的GIST。因此，無論是對該病的診斷還是臨床治療方案的選擇，均需考慮到其所具有的異質(zhì)性的特點(diǎn)。

1 伊馬替尼在GIST中的應(yīng)用

正是由于前期研究闡明了GIST的發(fā)病機(jī)制可能為c-Kit基因突變所致Kit受體蛋白激活，進(jìn)而持續(xù)激活其下游細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖及凋亡減少，造成了GIST疾病的發(fā)生[11]。因此，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），如甲磺酸伊馬替尼作為靶向藥物應(yīng)用于GIST的臨床治療，尤其是應(yīng)用于無法手術(shù)切除或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，取得了令人矚目的成就[12-13]。目前，甲磺酸伊馬替尼已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN），歐洲臨床腫瘤協(xié)會（ESMO）等機(jī)構(gòu)的GIST臨床實(shí)踐指南[4,14]及中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識（2013年版）[1]推薦應(yīng)用于GIST患者的術(shù)后輔助治療、無法切除者的術(shù)前新輔助治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療。自從甲磺酸伊馬替尼應(yīng)用于GIST的治療以來，GIST患者的總生存期明顯延長[15-16]，對該疾病的認(rèn)識、診斷及治療也取得了快速并具有實(shí)質(zhì)性意義的進(jìn)步[17]。

然而，盡管目前甲磺酸伊馬替尼已廣泛的應(yīng)用于GIST的臨床治療，但如前文所述該病所具有的異質(zhì)性特點(diǎn)，使得甲磺酸伊馬替尼在作為靶向藥物時對其治療并不普適，并非所有GIST患者均能通過目前推薦的劑量及用藥周期的甲磺酸伊馬替尼應(yīng)用方案獲益。例如，目前研究認(rèn)為c-Kit外顯子11突變及PDGFRA非D842V突變的患者可通過接受甲磺酸伊馬替尼治療而獲益，但PDGFRA D842V突變者則被廣泛認(rèn)為對伊馬替尼原發(fā)性耐藥不能獲益；至于c-Kit外顯子9突變者及野生型GIST，目前的研究結(jié)論尚不能確定是否能通過伊馬替尼治療獲益，既往研究表明上述兩種表型的GIST患者不能從中獲益，但也有學(xué)者建議通過加大用藥劑量或延長用藥周期獲取治療效果，因此關(guān)于甲磺酸伊馬替尼是否可應(yīng)用于不同基因型的GIST患者及其作用機(jī)制、用藥劑量等尚存在分歧[15]。

2 Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）

Treg細(xì)胞是表達(dá)CD25、Foxp3（transcription factor forkhead box P3）等分子的一類CD4+T細(xì)胞，對于機(jī)體自身免疫耐受及維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[18]。Treg細(xì)胞可在體內(nèi)或體外廣泛抑制包括CD4+/CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞等在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞，使其在預(yù)防自身免疫及過敏反應(yīng)等方面具有重要作用。Treg細(xì)胞的功能紊亂可能導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫性疾病或致命性過敏反應(yīng)[19]。另一方面，對于腫瘤患者，Treg細(xì)胞可能通過抑制對腫瘤的免疫反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤疾病的進(jìn)展[20]。

Treg細(xì)胞，一般指CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞，F(xiàn)oxp3是表達(dá)于該細(xì)胞胞漿中的轉(zhuǎn)錄因子，對Treg細(xì)胞發(fā)育和發(fā)揮功能具有重要作用，而編碼Foxp3的基因的缺失則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的自身疾病[21-22]。眾所周知，在多種腫瘤疾病中，CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)揮了重要的抗腫瘤功能，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞則抑制了此種抗腫瘤免疫反應(yīng)而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。如在肝癌[23]、卵巢癌[24]、胰腺腫瘤[25]、小細(xì)胞肺癌[26]等多個實(shí)體腫瘤中的研究均認(rèn)為，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞浸潤多與其不良預(yù)后相關(guān)，并以此為依據(jù)尋找相應(yīng)的治療方案以期通過消除Foxp3+Treg細(xì)胞或抑制其活性而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)[27]。然而，關(guān)于Foxp3+Treg細(xì)胞在其他腫瘤中的情況的研究則顯示該類細(xì)胞并非都與腫瘤疾病不良預(yù)后相關(guān)，如在結(jié)直腸癌中，Ladoire等[28]表明，與其他多數(shù)腫瘤相反，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞的浸潤則與結(jié)直腸癌的良好預(yù)后相關(guān)。對于上述存在于結(jié)直腸癌中與其他腫瘤相悖的情況，Saito等[29]的更進(jìn)一步研究揭示了其原因，即由于Foxp3+Treg細(xì)胞不同亞群所具有的功能不同所致，其中大量Foxp3low細(xì)胞浸潤的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后明顯優(yōu)于較多Foxp3high細(xì)胞浸潤的患者。由此可見，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞與腫瘤之間的關(guān)系并不能一概而論，既要考慮腫瘤的原發(fā)部位、分期等情況[27]，更要考慮到Foxp3+Treg細(xì)胞不同亞群所帶來的異質(zhì)性的特點(diǎn)。

根據(jù)Treg細(xì)胞表達(dá)Foxp3及CD45RA量的不同，可將其分為3個亞群，各亞群的功能各不相同[30-31]，即分為有免疫抑制功能的C D 4 5 R A+Foxp3low靜止Treg細(xì)胞（resting Treg，rTreg）、CD45RA-Foxp3high效應(yīng)Treg細(xì)胞（activated Treg，aTreg）和無免疫抑制功能的CD45RAFoxp3low非抑制Treg細(xì)胞（nonsuppressive Treg，nonTreg）3個亞群。aTreg是主要發(fā)揮抑制功能的Foxp3+Treg細(xì)胞亞群，但是壽命短暫；rTreg細(xì)胞也可以發(fā)揮免疫抑制功能，盡管其抑制作用弱于aTreg細(xì)胞，但其可增殖并轉(zhuǎn)變?yōu)閍Treg細(xì)胞；nonTreg細(xì)胞無免疫抑制功能，但其可大量分泌CD17等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。前述Saito等[29]在結(jié)直腸癌中的研究即表明，大量Foxp3lowT r e g細(xì)胞浸潤的C R C患者預(yù)后明顯優(yōu)于大量Foxp3highTreg細(xì)胞浸潤的患者。Lin等[32]關(guān)于結(jié)直腸癌的研究同樣表明，在Treg細(xì)胞不同亞群中，主要是activated Treg細(xì)胞，即CD45RA-Foxp3highTreg細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中的積累與腫瘤的進(jìn)展關(guān)系密切。另外，在Sun等[33]關(guān)于頭頸部鱗癌的研究中也表明，Treg細(xì)胞各亞類中，主要是CD45RA-Foxp3highTreg細(xì)胞（aTreg）與腫瘤進(jìn)展關(guān)系密切。

因此，總的來說，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞可通過抑制CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮其免疫抑制作用從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，其與腫瘤的不良預(yù)后有著重要關(guān)系，并且主要是Foxp3+Treg細(xì)胞中的CD45RA-Foxp3highTreg細(xì)胞亞群發(fā)揮該作用。基于此，目前研究多試圖將該亞類細(xì)胞作為靶點(diǎn)探尋腫瘤免疫治療的新策略[30]。

3 Foxp3+ Treg細(xì)胞在GIST中的情況

在GIST中，目前關(guān)于Foxp3+Treg細(xì)胞對其疾病進(jìn)展及預(yù)后等的影響的研究甚少。楊培培等[34]對于Foxp3+Treg細(xì)胞在胃GIST中的意義的研究結(jié)果支持Treg細(xì)胞浸潤與GIST的不良預(yù)后相關(guān)，但其研究方式為通過免疫組化的方法測定腫瘤組織中Foxp3的表達(dá)情況，并未涉及GIST患者外周血中Foxp3+Treg細(xì)胞的含量情況；并且，目前關(guān)于Foxp3的研究表明，并非僅有Treg細(xì)胞表達(dá)Foxp3，在效應(yīng)T細(xì)胞中也可能短暫表達(dá)Foxp3，但該類型的效應(yīng)T細(xì)胞并不具有免疫抑制功能[35-36]，因此若僅通過免疫組化的方法測定腫瘤組織中的Foxp3分子的表達(dá)情況，并不能表明Foxp3+Treg細(xì)胞在腫瘤中的浸潤情況，以此作為判斷Foxp3+Treg細(xì)胞與GIST的關(guān)系的依據(jù)尚不充分。國外的研究中，Rusakiewicz等[37]研究認(rèn)為Foxp3浸潤不能作為GIST預(yù)后的判斷因素，但Foxp3+細(xì)胞的積累，是對伊馬替尼治療無應(yīng)答的一個預(yù)測因子。上述研究均未涉及Foxp3+Treg細(xì)胞不同亞群在GIST中是否存在差異化的作用。

結(jié)合在其他腫瘤性疾病中Foxp3+Treg細(xì)胞的研究情況，及目前已有的少量在GIST中的研究，目前可以認(rèn)為在GIST中，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞極可能通過抑制機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展，且可能為CD45RA-Foxp3highTreg細(xì)胞亞群主要發(fā)揮了免疫抑制功能。但目前國內(nèi)外尚缺乏較多的嚴(yán)謹(jǐn)研究，來闡明Foxp3+Treg細(xì)胞與GIST之間的關(guān)系，更缺乏關(guān)于GIST中Foxp3+Treg細(xì)胞亞類的分布情況，因此有必要開展更多的研究探明上述問題。若進(jìn)一步的研究結(jié)論支持Foxp3+Treg細(xì)胞，尤其是CD45RA-Foxp3highTreg細(xì)胞在GIST疾病進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，則該類細(xì)胞有望作為GIST治療的靶點(diǎn)，為GIST的免疫治療提供新思路。

4 伊馬替尼與Foxp3+ Treg細(xì)胞

如前所述，甲磺酸伊馬替尼作為酪氨酸激酶抑制劑通過抑制Kit驅(qū)動的信號通路抑制GIST腫瘤細(xì)胞的增殖從而發(fā)揮其抗腫瘤作用，其療效已被廣泛認(rèn)可。另一方面，甲磺酸伊馬替尼也可通過影響免疫系統(tǒng)而間接發(fā)揮其抗腫瘤功能[38-39]。Tazzari等[40]在皮膚纖維肉瘤中的研究結(jié)果表明，伊馬替尼不僅可以通過分子靶向途徑發(fā)揮抗腫瘤治療作用，也可通過調(diào)節(jié)免疫的途徑增強(qiáng)機(jī)體的腫瘤免疫反應(yīng)；上述研究即表明在伊馬替尼治療后的皮膚纖維肉瘤患者中可檢測到細(xì)胞凋亡增多、PDL1表達(dá)增加及腫瘤浸潤T細(xì)胞的增多等一系列積極的抗腫瘤免疫反應(yīng)，證明了伊馬替尼在該種腫瘤免疫治療中的作用。Larmonier等[41]的在白血病中研究結(jié)果則表明，甲磺酸伊馬替尼通過減少Treg細(xì)胞的數(shù)量和破壞其免疫抑制功能，增強(qiáng)了伊馬替尼耐藥的BCR-ABL陰性CML的抗腫瘤作用。在GIST方面，Balachandran等[42]在GIST中的研究結(jié)果表明，甲磺酸伊馬替尼可通過減少腫瘤細(xì)胞表達(dá)具有抑制免疫功能的吲哚胺雙加氧酶（Ido），活化CD8+T細(xì)胞且誘導(dǎo)Treg細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)了伊馬替尼的治療效果；并且該研究認(rèn)為，伊馬替尼通過抑制Ido的表達(dá)所產(chǎn)生的消除Treg細(xì)胞的作用，主要是消除了腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞，而避免了消除全身Treg細(xì)胞可能造成的自身免疫性疾病。

由這些前期研究可以發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼可分別通過靶向途徑和免疫途徑共同發(fā)揮其抗腫瘤作用，這可能拓展其在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用，如對伊馬替尼耐藥或療效尚不確切的PDGFRA D842V突變者、c-Kit外顯子9突變者及野生型等不同類型GIST，甲磺酸伊馬替尼是否能通過消除Treg細(xì)胞的免疫途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用，值得進(jìn)一步研究探討，如明確甲磺酸伊馬替尼存在此種抗腫瘤治療機(jī)制，甚至其可能作為一種免疫藥物應(yīng)用于更多惡性腫瘤的免疫治療中。而目前缺少在GIST中探討伊馬替尼通過免疫途徑發(fā)揮治療作用的研究，也缺乏在GIST中關(guān)于Foxp3+Treg細(xì)胞與甲磺酸伊馬替尼的關(guān)系的研究；且如前文所述，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞的不同亞群與腫瘤的關(guān)系并不一致，目前更缺乏甲磺酸伊馬替尼與Foxp3+Treg細(xì)胞不同亞群的關(guān)系的研究，因此有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究闡明上述問題，以期提供伊馬替尼應(yīng)用于不同類型GIST免疫治療的依據(jù)。

5 展 望

總的來說，盡管在甲磺酸伊馬替尼應(yīng)用于GIST領(lǐng)域后，GIST的治療模式和預(yù)后取得了明顯的改善。但是，長時間應(yīng)用伊馬替尼所出現(xiàn)的部分患者耐藥及部分類型原發(fā)性耐藥的情況，使得甲磺酸伊馬替尼以靶向Kit為機(jī)制的治療并不能覆蓋所有GIST患者，且其用藥方案目前也尚不完善。Foxp3+Treg細(xì)胞，尤其是其CD45RAFoxp3highTreg細(xì)胞亞群，可通過抑制CTL、NK細(xì)胞等的免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，在其他一些腫瘤性疾病中已獲證實(shí)，有望成為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。如能通過進(jìn)一步研究，闡明Foxp3+Treg細(xì)胞及其亞群與GIST發(fā)生發(fā)展、預(yù)后的關(guān)系，并探明伊馬替尼對Foxp3+Treg細(xì)胞及不同亞群的影響效果，則可能為伊馬替尼通過消除Foxp3+Treg細(xì)胞而活化CTL、NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用提供依據(jù)，為伊馬替尼耐藥的GIST患者帶來福音。并且，也可能使甲磺酸伊馬替尼以免疫調(diào)節(jié)的方式應(yīng)用于其他惡性腫瘤的免疫治療中，如胃癌、結(jié)直腸癌及Ph染色體陰性的CML中，拓展其應(yīng)用范圍。

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