胃癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的臨床意義

王偉，易小江，萬(wàn)進(jìn)

（廣東省中醫(yī)院 胃腸外科，廣東 廣州 510000）

目前，胃癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率占據(jù)第四位，盡管數(shù)十年來(lái)胃癌在全球內(nèi)病死率不斷下降，且得到醫(yī)學(xué)界的大力關(guān)注，但其相關(guān)的病死率仍為第2位。手術(shù)切除仍是目前治愈胃癌的唯一方法。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為重要預(yù)后因素之一，在東亞，D2淋巴結(jié)清掃術(shù)為可治愈進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。為進(jìn)一步改善預(yù)后，D2+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)（para-aortic lymph node dissection，PAND）（D2+PAND）率先在日本實(shí)踐。然而，日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)（the Japan Clinical Oncology Group，JCOG）進(jìn)行的JCOG9501研究顯示D2+PAND沒(méi)有取得5年總生存率獲益[1]，但該項(xiàng)研究只包含少量腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（22/260，8.5%），因此有學(xué)者認(rèn)為PAND的價(jià)值得不到很好的體現(xiàn)。日本臨床腫瘤學(xué)學(xué)組一項(xiàng)II期臨床研究（JCOG0405）證實(shí)，對(duì)于影像學(xué)可疑腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，57%患者采用S-1/CDDP新輔助化療2個(gè)或3個(gè)周期后行D2+PAND手術(shù)存活時(shí)間超過(guò)5年，該項(xiàng)研究結(jié)果在第4版日本胃癌治療規(guī)約中被提及為研究熱點(diǎn)[2]。鑒于目前PAND在胃癌診療中的臨床意義仍存在著較多爭(zhēng)議，筆者圍繞相關(guān)研究的進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 賁門(mén)癌或食管胃結(jié)合部腫瘤腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是否屬于區(qū)域淋巴結(jié)

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在胃癌臨床分期中的地位一直備受爭(zhēng)議，焦點(diǎn)在于是被定義為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在日本胃癌規(guī)約中，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)自頭側(cè)腹腔干至尾側(cè)腸系膜上動(dòng)脈被定義為No.16a2-b1組淋巴結(jié)[3]。一些回顧性研究[4-6]顯示，行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)（D2+PAND），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)2 0%，其中10%～20%行R0切除后存活超過(guò)5年。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)一度在20世紀(jì)90年代被視為進(jìn)展期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。然而，Sasako等[1]設(shè)計(jì)的JCOG9501 III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：⑴ 腫瘤至少侵犯漿膜下層；⑵ 未合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑶ 術(shù)前影像及術(shù)中對(duì)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的觸診排除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。比較D2和D2+PAND，研究結(jié)果并沒(méi)有顯示擴(kuò)大清掃組在5年總生存率上更有優(yōu)勢(shì)。其他一些臨床試驗(yàn)也是得出同樣的結(jié)果[8-9]，因此腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為屬于“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”，在分期上歸屬為M1[3]。

但是，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)中的No.16a2 latero亞組毗鄰No.2組淋巴結(jié)，解剖上接近賁門(mén)或食管胃結(jié)合部，偶爾會(huì)從腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)分離出來(lái)被單獨(dú)討論。由于其解剖靠近賁門(mén)，直接引流胃周淋巴結(jié)，該組淋巴結(jié)被認(rèn)為是賁門(mén)癌或食管胃結(jié)合部腫瘤區(qū)域性淋巴結(jié)之一。關(guān)于No.16a2 latero組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在賁門(mén)癌或食管胃結(jié)合部腫瘤是否屬于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移需要未來(lái)的臨床研究來(lái)證實(shí)。

2 PAND是否應(yīng)被淘汰

有研究[6,9]表明，D2+PAND在腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性胃癌患者是獲益的。JCOG9501試驗(yàn)關(guān)注的是沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的意義，證實(shí)了預(yù)防性PAND不能獲益。目前并沒(méi)有其它前瞻性研究來(lái)支持或者反對(duì)在可切除的No.16a2-b1組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行PAND的意義。Tokunaga等[10]回顧性分析178例行R0切除并在術(shù)后標(biāo)本證實(shí)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其中50例患者接受D2+PAND術(shù)，余128例可疑腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移接受了摘除，研究結(jié)局顯示178例患者3年總體生存率為21%。更準(zhǔn)確的說(shuō)，D2+PAND清掃在被認(rèn)為精心挑選的患者隊(duì)列中是可能獲益的[4-5]。對(duì)于輕度腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＜3或4），在沒(méi)有其它不可治愈因素前提下進(jìn)行清掃是有益的[11-12]。

另一個(gè)需要考慮的問(wèn)題是，如何確保術(shù)前腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的可靠性。關(guān)于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性，Marrelli等[13]研究表明術(shù)前MDCT診斷為陽(yáng)性的患者，術(shù)后陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為73%，敏感性和特異性分別為85%和95%。最近的一項(xiàng)前瞻性研究表明，多學(xué)科討論可取得較高的術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性檢出的總準(zhǔn)確率[14]。

最近有研究[14-15]認(rèn)為，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被視為一種的非治愈因素，其可作為一個(gè)亞組與其它不可切除或是全身轉(zhuǎn)移行姑息性化療的患者相比較。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究表明，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組中的3年生存率較差，只有12%[16]，但預(yù)后相對(duì)于其他非治愈因素要好，例如單器官轉(zhuǎn)移或是多器官轉(zhuǎn)移。同時(shí)，該研究的一些長(zhǎng)期生存者為接受化療后再接受手術(shù)的患者，似乎也說(shuō)明了PAND清掃在被精心挑選的患者隊(duì)列中可能獲益。

3 JCOG9501試驗(yàn)與輔助化療

JCOG9501 III期臨床試驗(yàn)沒(méi)有將輔助化療考慮在內(nèi)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)II/III期胃癌術(shù)后S-1輔助化療（ACTS-GC）試驗(yàn)[17]仍在進(jìn)行中。如果ACTS-GC研究結(jié)果更早出來(lái)，則JCOG 9501中的多數(shù)患者會(huì)給予術(shù)后輔助S-1治療，增加輔助化療是否能重復(fù)JCOG 9501試驗(yàn)的研究結(jié)果尚不確切。從腫瘤學(xué)角度而言來(lái)說(shuō)，聯(lián)合有效輔助化療可能會(huì)獲得更好的結(jié)果，但這受到了其他方面的挑戰(zhàn)，比如患者的營(yíng)養(yǎng)狀況以及能否在擴(kuò)大根治手術(shù)后立即進(jìn)行術(shù)后化療等因素，可能的改進(jìn)方法之一為引入新輔助化療或轉(zhuǎn)化治療。

4 新輔助化療和轉(zhuǎn)化治療

目前，一系列關(guān)于新輔助化療的臨床研究已經(jīng)開(kāi)展，目標(biāo)是對(duì)于那些可切除但又有相對(duì)進(jìn)展淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，這類(lèi)淋巴結(jié)也被日本胃癌聯(lián)合會(huì)（the Japan Gastric Cancer Association，JGCA）稱(chēng)為“bulky N2/N3”淋巴結(jié)，其定義包括以下條件之一：⑴ 第7、8、9和11組淋巴結(jié)超過(guò)1枚，并且大?。? cm（bulky N2）；⑵ 第7、8、9和11組淋巴結(jié)同一組中至少3枚淋巴結(jié)＞1.5 cm（bulky N2）；⑶ No.16a2-b1 組淋巴結(jié)提示轉(zhuǎn)移，大?。? cm（bulky N3）[18]。

JCOG0001II期研究為診斷有bulky N2/N3淋巴結(jié)的胃癌術(shù)前新輔助化療系列研究中的第一個(gè)研究，化療方案為伊立替康聯(lián)合順鉑，該化療方案當(dāng)時(shí)被期望成為晚期胃癌或者轉(zhuǎn)移性胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其在未經(jīng)過(guò)其他化療的晚期胃癌患者中反應(yīng)率為59%[19]。JCOG-0001研究采用伊立替康聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行2個(gè)或3個(gè)周期術(shù)前化療，化療結(jié)束后行胃癌擴(kuò)大根治術(shù)并且清掃大動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)，共入組55例，結(jié)果顯示該研究手術(shù)根治率為65.5%，3年總生存率為27.0%?？上У氖怯捎谠摲桨富熛嚓P(guān)病死率達(dá)到5%，被迫中途結(jié)束。

另一項(xiàng)研究[2]JCOG-0405采用S-1聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行2個(gè)或3個(gè)周期術(shù)前化療，化療結(jié)束后患者接受胃癌擴(kuò)大根治術(shù)并清掃大動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)。該研究共入組51例，入組標(biāo)準(zhǔn)為含有“bulky N2/N3”淋巴結(jié)，結(jié)果顯示所有患者手術(shù)根治切除率82.35%，5年總體生存率（overall survival，OS）及無(wú)復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）分別為53%及50%，與III期胃癌患者總體預(yù)后相似，提示對(duì)于臨床診斷為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹腔干周?chē)腥诤狭馨徒Y(jié)病例，在進(jìn)行有效的新輔助治療后，可實(shí)施治療性PAND。JCOG-0501研究為JCOG-0405研究的后續(xù)的III期臨床研究，S-1聯(lián)合順鉑比單藥S-1更有效，取得了13個(gè)月中位生存時(shí)間，成為日本當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療方案。此外，其副反應(yīng)方面也是遠(yuǎn)低于0001試驗(yàn)[20]。該試驗(yàn)大大鼓舞了外科醫(yī)生，特別是針對(duì)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，目前該研究還在進(jìn)行中。由于JCOG-0405良好研究結(jié)果，日本學(xué)者[21]又開(kāi)展了后續(xù)的JCOG-1002研究。JCOG-1002研究旨在探索S-1+順鉑+多西他賽（DCS）三藥聯(lián)合方案術(shù)前化療的療效，化療后患者接受治療性PAND。II期臨床試驗(yàn)的應(yīng)答率為81.3%，中位生存時(shí)間為18.5個(gè)月，腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間為8.7個(gè)月[22]。

表皮生長(zhǎng)因子受體2型（HER-2）已成為胃癌重要的治療靶點(diǎn)，從而開(kāi)辟一種全新的診治思路。ToGA研究對(duì)抗HER-2治療具有里程碑意義，該研究根據(jù)HER-2檢測(cè)結(jié)果，將HER-2陽(yáng)性患者隨機(jī)分為單純化療組（卡培他濱/5-氟尿嘧啶+順鉑）和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組，結(jié)果顯示，對(duì)于IHC 2+/FISH+或IHC 3+的胃癌患者接受曲妥珠單抗治療后，生存獲益顯著延長(zhǎng)4.2個(gè)月[23]。Matsumoto等[24]在JCOG-0001和JCOG-0405等研究樣本中檢測(cè)出較高的HER-2陽(yáng)性率（27%），提示可在這些新輔助化療方案中聯(lián)合曲妥珠單抗用于bulky N2/N3晚期患者，或許可取得更好的療效。

國(guó)內(nèi)也有相關(guān)II期臨床試驗(yàn)，在No.16a2和b1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性胃癌患者中應(yīng)用Xelox方案進(jìn)行術(shù)前化療[25]6個(gè)周期，根據(jù)腫瘤治療反應(yīng)選擇合適時(shí)機(jī)手術(shù)。研究結(jié)果顯示平均經(jīng)過(guò)4個(gè)周期化療，28例患者（58.3%）進(jìn)行了手術(shù)治療，所有患者的中位生存時(shí)間為29.8個(gè)月。該方案與日本進(jìn)行的系列新輔助化療研究有著本質(zhì)的區(qū)別，在日本的系列研究中，手術(shù)方式為D2+PAND清掃，而本研究采用D2清掃術(shù)，其策略是選擇轉(zhuǎn)化反應(yīng)率較好的患者進(jìn)行手術(shù)，再通過(guò)術(shù)后化療殺滅可疑的剩余腫瘤細(xì)胞。日本的系列研究則傾向于通過(guò)術(shù)前新輔助化療盡可能殺滅可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)的研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)PAND的概念，雖然術(shù)后證實(shí)沒(méi)有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者取得不錯(cuò)的結(jié)果，但對(duì)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)已經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后卻不清楚。目前尚不能評(píng)價(jià)哪一種研究策略?xún)?yōu)勢(shì)更明顯。當(dāng)患者除了No.16a2-b1淋巴結(jié)外，還有其他遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，例如頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)策略可選擇在化療應(yīng)答較好的患者身上進(jìn)行，這些研究策略均符合近來(lái)的“轉(zhuǎn)化治療”的概念[26]。應(yīng)答較好的患者，常伴有不可切除的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶在影像學(xué)上評(píng)估達(dá)到完全緩解（cPR）的征象，這種轉(zhuǎn)化治療的周期往往長(zhǎng)于術(shù)前新輔助化療。

總之，目前的研究顯示單純的預(yù)防性PAND不提倡，但對(duì)于新輔助或轉(zhuǎn)化治療后，經(jīng)過(guò)MDT討論精心挑選的合適患者隊(duì)列，例如僅含有“bulky N2/N3”淋巴結(jié)的患者，治療性的PAND臨床意義還需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。第4版日本《胃癌治療指南》認(rèn)為局限于No.16a2和b1少數(shù)淋巴結(jié)腫大，不伴隨其他非治愈因素時(shí)，可考慮行PAND聯(lián)合綜合治療方案。目前，筆者中心也參與了中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸診療中心牽頭的5010臨床研究（胃癌擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的前瞻性開(kāi)放性多中心隨機(jī)對(duì)照研究），探討予SOX（奧沙利鉑+替吉奧）術(shù)前化療后評(píng)估有效后，對(duì)可根治性切除患者進(jìn)治療性PAND的臨床意義，期待研究的順利進(jìn)行，為新輔助后治療性PAND提供循證學(xué)證據(jù)。

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