計算機模擬訓(xùn)練對血管性認(rèn)知功能障礙的干預(yù)效果研究

宇佳利，尹世敏，盧燕，徐芳，王秋佳，王磊

血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管因素導(dǎo)致的，或與血管因素相伴隨的認(rèn)知功能損害，可單獨發(fā)生或與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）伴發(fā)，VCI涵蓋了由血管因素導(dǎo)致或與之相關(guān)的各種類型和程度的認(rèn)知功能損害，主要包括兩大類，一類是非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND），另一類是血管性癡呆（vascular dementia，VD）[1]。目前，VD被認(rèn)為是AD之后第二大常見的癡呆形式[2-3]，65歲以上人群VD的年發(fā)病率約1.1%，而卒中事件后VD的年發(fā)病率提高約8倍[4]，是VCI最嚴(yán)重的形式。

有研究顯示，VCI患者存在數(shù)個認(rèn)知領(lǐng)域損害[5-7]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時也給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。但是，VCI在很大程度上具有可預(yù)防性，早期治療具有可逆性，是迄今唯一能夠防治的癡呆，目前已成為神經(jīng)科領(lǐng)域研究的熱點。

近年來認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)VCI的研究越來越多，有研究顯示，認(rèn)知訓(xùn)練可明顯改善患者已有的認(rèn)知損害，能整體提高患者的功能獨立性[8]。但是，國內(nèi)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練起步比較晚，而且多數(shù)是康復(fù)師與患者一對一的人工訓(xùn)練，有限的康復(fù)師難以滿足目前的臨床需求。因此，計算機輔助認(rèn)知訓(xùn)練逐步應(yīng)用于臨床工作乃是大勢所趨。本研究是在常規(guī)內(nèi)科藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合計算機模擬訓(xùn)練，旨在觀察計算機模擬訓(xùn)練對VCI患者的干預(yù)效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年10月-2016年11月火箭軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院診斷VCI患者為研究對象。根據(jù)賈建平[7]教授提出的VCI早期診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有腦血管病危險因素或腦血管疾病的存在；②認(rèn)知功能損害呈波動性發(fā)展；③記憶力相對保留或較少損害，注意及執(zhí)行等認(rèn)知功能受損較重；④腦血管病與認(rèn)知功能損害之間有因果關(guān)系，并排除其他疾?。虎莶粔虬V呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。《血管性認(rèn)知功能損害的專家共識》中列出的VCIND診斷標(biāo)準(zhǔn)：①不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)。②認(rèn)知損害被認(rèn)為是血管性，有突然起病、階梯樣病程、斑片狀認(rèn)知損害的證據(jù)；有動脈粥樣硬化證據(jù)、局灶體征和影像學(xué)證據(jù)；有血管性危險因素，但不含僅有血管性危險因素而無梗死/缺血體征者[1]。結(jié)合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)制定本研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。研究方案經(jīng)過火箭軍總醫(yī)院倫理委員會認(rèn)證，向患者及家屬交代此次測驗的目的及注意事項，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②神志清楚，言語流利，聽力、視力正常；③確診為VCI，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）＜26分；④不夠癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤無明顯肢體活動障礙，日常生活能力不受影響，日常生活能力量表（Activity of Daily Living，ADL）≤20分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知焦慮、抑郁癥及精神類疾病患者；②阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病導(dǎo)致或非血管性因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙；③可能導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂谞钕偌膊　⒕S生素B12缺乏、癲癇等）；④其他的可能干擾本研究的疾?。虎萁?個月內(nèi)使用可能影響認(rèn)知藥物的患者；⑥文盲或不能配合完成測驗及訓(xùn)練者。

本研究計劃納入合格對象80例。將所有研究對象按3∶5的比例完全隨機化分為對照組30例及干預(yù)組50例。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 詳細(xì)記錄所有研究對象的性別、年齡、教育水平等基本資料以及既往有無高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等病史；生化指標(biāo)：包括同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、葉酸、維生素B12、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、甲狀腺功能等；運用漢密爾頓焦慮量表及漢密爾頓抑郁量表評估研究對象是否存在焦慮、抑郁狀態(tài)；運用ADL量表評估研究對象是否具有日常生活自理能力。

1.2.2 研究流程 所有研究對象均由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)生使用統(tǒng)一的指導(dǎo)語進(jìn)行基線評估，包括MoCA及計算機多維認(rèn)知評估。試驗第一階段所有研究對象完成基線評估。第二階段將所有研究對象按3∶5的比例完全隨機化分為對照組（30例）及訓(xùn)練干預(yù)組（50例）。對照組僅接受目前指南中建議的常規(guī)內(nèi)科藥物治療，干預(yù)組在藥物治療基礎(chǔ)上，參加由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生使用統(tǒng)一的指導(dǎo)語進(jìn)行的計算機模擬訓(xùn)練，每次訓(xùn)練1 h，訓(xùn)練次數(shù)為30次，時間周期為30～60 d。第三階段兩組患者再次接受MoCA及計算機多維認(rèn)知評估。觀察計算機模擬訓(xùn)練對MoCA各認(rèn)知評估亞項的影響，包括視空間、執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、計算力、語言、抽象能力及定向力方面及計算機模擬訓(xùn)練對計算機多維認(rèn)知評估的視覺注意、推理、空間想象、計算、言語記憶、語言閱讀、詞語再認(rèn)、圖片即刻回憶及執(zhí)行方面的影響。

1.2.3 計算機多維心理認(rèn)知評估系統(tǒng) 所有測驗均來自于多維心理網(wǎng)絡(luò)平臺（http://www.jykc.net/lattice/）。包括選擇反應(yīng)時測驗、圖形關(guān)系推理測驗、三維心理旋轉(zhuǎn)測驗、簡單數(shù)字計算測驗、言語工作記憶測驗（由韋氏智力測驗中的數(shù)字廣度任務(wù)改編而來[9]）、詞語辨析測驗、詞語記憶測驗、圖片記憶測驗（類似于BREWER等[10]的相關(guān)研究）、威斯康星卡片分類測驗。數(shù)字?jǐn)?shù)量大小比較、數(shù)字序列推理、視覺追蹤測驗、配對聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)與測試、顏色判斷測驗、語義流暢性測驗及估算測驗等用做輔助配合測驗（圖1）。由于大腦認(rèn)知功能具有相對的領(lǐng)域特異性，計算機多維認(rèn)知評估系統(tǒng)可從視覺注意、推理、空間想象、計算、言語記憶、語言閱讀、詞語再認(rèn)、圖片即刻回憶及執(zhí)行等多個維度來進(jìn)行認(rèn)知評估，能夠更好地反應(yīng)患者的認(rèn)知功能[11]。

1.2.4 計算機模擬訓(xùn)練 所有測驗均來自于多維心理網(wǎng)絡(luò)平臺（http://www.jykc.net/lattice/）。包括辨別樹葉方向訓(xùn)練注意力和定向力，排查地雷訓(xùn)練推理能力，打桌球訓(xùn)練空間記憶能力，葫蘆娃救爺爺訓(xùn)練空間記憶能力，小豬收蘋果訓(xùn)練執(zhí)行能力，兔子種蘿卜訓(xùn)練數(shù)感能力及詞語配對訓(xùn)練言語記憶能力（圖2）。

圖1 計算機多維認(rèn)知評估

1.3 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以）表示。采用配對樣本t檢驗，觀察同組患者在干預(yù)前后認(rèn)知評分差異；采用兩獨立樣本t檢驗，觀察兩組患者基本資料、基線MoCA認(rèn)知評分差異、基線計算機多維認(rèn)知評分差異及計算機模擬訓(xùn)練對認(rèn)知功能的干預(yù)效果。P＜0.05為差異有顯著性。

圖2 計算機模擬訓(xùn)練

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 干預(yù)組50例，其中男22例，女28例，平均年齡（70.10±6.98）歲，中學(xué)/中學(xué)以上教育水平為22/26例；對照組30例，其中男15例，女15例，平均年齡（68.67±10.40）歲，中學(xué)/中學(xué)以上教育水平為11/15例。干預(yù)組及對照組的一般資料通過兩獨立樣本t檢驗分析發(fā)現(xiàn)，在性別、年齡、教育水平方面兩組患者差異無顯著性（P＞0.05）。

2.2 基線評分比較

2.2.1 兩組患者基線MoCA評分比較 MoCA量表評估內(nèi)容包括視空間、執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、計算力、語言、抽象能力及定向力，干預(yù)前分別對干預(yù)組及對照組MoCA量表各分項進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，通過兩獨立樣本t檢驗分析發(fā)現(xiàn)兩組患者基線MoCA認(rèn)知評估能力相近，各分項比較差異均無顯著性（P＞0.05）（表1）。

2.2.2 兩組患者基線計算機多維認(rèn)知評分比較計算機多維認(rèn)知系統(tǒng)評估內(nèi)容包括視覺注意能力、推理能力、空間想象能力、計算能力、言語記憶能力、語言閱讀能力、詞語再認(rèn)能力、圖片即刻回憶能力及執(zhí)行能力，干預(yù)前分別對干預(yù)組及對照組計算機認(rèn)知評估系統(tǒng)各分項進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，通過兩獨立樣本t檢驗分析發(fā)現(xiàn)兩組患者基線計算機多維認(rèn)知評估能力相近，各分項比較差異均無顯著性（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者干預(yù)前后認(rèn)知評分差異比較

2.3.1 干預(yù)組患者計算機模擬訓(xùn)練前后認(rèn)知評分差異 通過配對樣本t檢驗對干預(yù)組患者計算機模擬訓(xùn)練前后MoCA量表各分項進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，除定向力在訓(xùn)練前后無明顯差異外（P＝0.569），視空間、執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、計算力、語言及抽象能力訓(xùn)練前后比較差異均有顯著性（P＜0.05）（表3）。

通過配對樣本t檢驗對干預(yù)組患者計算機模擬訓(xùn)練前后計算機多維認(rèn)知評估中的視覺注意能力、推理能力、空間想象能力、計算能力、言語記憶能力、語言閱讀能力、詞語再認(rèn)能力、圖片即刻回憶能力及執(zhí)行能力進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，分析發(fā)現(xiàn)干預(yù)組計算機多維認(rèn)知評估的9個分項目均有所好轉(zhuǎn)（P＜0.05）（表4）。

2.3.2 對照組患者空白干預(yù)前后認(rèn)知評分差異對照組經(jīng)過相同時間后再評估，通過配對樣本t檢驗分析發(fā)現(xiàn)推理能力（P＝0.006）、言語記憶能力（P＝0.001）較基線值出現(xiàn)下降，視覺注意能力、空間想象能力、計算能力、語言閱讀能力、詞語再認(rèn)能力、圖片即刻回憶能力及執(zhí)行能力無明顯變化（P＞0.05）（表5）。

表1 兩組患者基線MoCA評分比較

表2 兩組患者基線計算機多維認(rèn)知評分比較

表3 干預(yù)組患者計算機模擬訓(xùn)練前后MoCA評分差異

2.4 干預(yù)組患者較對照組患者認(rèn)知功能有顯著改善 通過兩獨立樣本t檢驗分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受計算機模擬訓(xùn)練的干預(yù)組患者認(rèn)知功能改善更為明顯，在視覺注意能力、推理能力、空間想象能力、計算能力、言語記憶能力、語言閱讀能力、詞語再認(rèn)能力、圖片即刻回憶能力及執(zhí)行能力方面均較對照組患者有顯著提高，差異具有顯著性（P＜0.05）（表6）。

表4 干預(yù)組患者計算機模擬訓(xùn)練前后計算機多維認(rèn)知評分差異

表5 對照組患者前后計算機多維認(rèn)知評分差異

表6 兩組患者干預(yù)前后計算機多維認(rèn)知評分差異的組間比較

3 討論

隨著人口老齡化加劇，腦血管病日益成為我國最嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)之一，VCI不僅降低患者的社會適應(yīng)能力，而且阻礙腦血管病的臨床康復(fù)。研究表明，認(rèn)知功能障礙對腦血管病患者生活質(zhì)量的不良影響甚至超過神經(jīng)功能缺損所致軀體障礙的影響[12]。同時，認(rèn)知功能也是腦血管病治療與康復(fù)效果的重要預(yù)測因素。

循證醫(yī)學(xué)證實，可以通過藥物來干預(yù)認(rèn)知功能缺損[13]，但是，聯(lián)合計算機輔助認(rèn)知訓(xùn)練效果更加明顯[14-16]。計算機多維認(rèn)知評估系統(tǒng)是基于計算機及互聯(lián)網(wǎng)的認(rèn)知功能測查平臺，可從視覺注意、推理、空間想象、計算、記憶、語言、執(zhí)行等多個維度系統(tǒng)評估認(rèn)知功能?；诖似脚_，我們前期臨床研究表明，雖然計算機多維認(rèn)知評估首次在VCI患者中應(yīng)用，但是卻提示多維認(rèn)知評估可以更加全面、更加系統(tǒng)地評估認(rèn)知功能[11]。本研究運用MoCA及計算機多維認(rèn)知評估系統(tǒng)對干預(yù)組與性別、年齡、教育水平、既往病史、相關(guān)生化指標(biāo)匹配的對照組進(jìn)行評估，兩種測評工具檢查結(jié)果均提示兩組患者在注意、計算、記憶、語言、執(zhí)行等多個認(rèn)知域中存在一項或多項異常。應(yīng)用MoCA量表能夠簡便、快速的發(fā)現(xiàn)早期VCI，但是具有一定的局限性。計算機多維認(rèn)知評估每項測驗分別以校正后正確率、準(zhǔn)確度或正確題數(shù)表示，較MoCA量表的測查范圍更廣。

本研究首次運用基于計算機多維認(rèn)知評估系統(tǒng)平臺開發(fā)的針對VCI患者相應(yīng)認(rèn)知能力損傷的計算機模擬訓(xùn)練，它是一類需要借助視聽設(shè)備并基于一定情景進(jìn)行操作的游戲[17]，個體通過在電腦上模擬真實的生活場景、業(yè)余活動來進(jìn)行訓(xùn)練，與視頻設(shè)備互動并產(chǎn)生視覺和聽覺的反饋，并且在游戲訓(xùn)練中，需要時刻保持精神、注意力高度集中，還得想方設(shè)法完成指派的任務(wù)，長期有規(guī)律、有計劃的這些快速的手眼訓(xùn)練、霎時間做決定的需求會改善患者的注意力、定向力、記憶力等多項認(rèn)知功能。另外，在游戲中，畫面移動較快，突發(fā)情況較多，易于讓人集中精力，忘記疲勞，因此可以訓(xùn)練患者的視覺敏銳度及反應(yīng)能力。

本研究的結(jié)果顯示接受計算機模擬訓(xùn)練的干預(yù)組患者認(rèn)知功能改善更為明顯，在視覺注意、推理、空間想象、計算、言語記憶、語言、即時記憶及執(zhí)行能力方面均較對照組患者有顯著提高。2013年，瑞典研究者M(jìn)CAVINUE等[18]的研究納入了36名健康老年人（64～79歲），進(jìn)行為期5周的計算機認(rèn)知功能訓(xùn)練，并隨訪6個月，結(jié)果表明，經(jīng)過訓(xùn)練短時記憶可顯著提升，并且這一訓(xùn)練效應(yīng)在6個月后的隨訪中仍保持。2015年，CORBETT等[19]的一項納入2192名平均年齡65歲健康老年人的在線隨機對照試驗顯示，6個月的認(rèn)知功能訓(xùn)練后，試驗組認(rèn)知功能較對照組明顯改善，尤其是推理能力提升較顯著。另一項納入2832名平均年齡73.6歲志愿者的隨機對照單盲試驗，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)認(rèn)知訓(xùn)練不僅可以改善認(rèn)知功能缺損，而且對于日常生活能力的提高也起到一定的作用[20]。上述在老年人群中進(jìn)行的研究均提示，基于計算機的認(rèn)知功能訓(xùn)練有利于認(rèn)知功能的改善。

在腦血管病高危人群中，國內(nèi)有研究報道，計算機輔助認(rèn)知訓(xùn)練可以改善卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，對其功能獨立性亦有明顯改善[8，21]。一項納入32例確診為腦梗死的隨機對照試驗顯示，計算機輔助訓(xùn)練可明顯提高患者的定向能力、空間知覺、思維能力及注意力[22]。另一項納入了20項研究（其中9項為隨機對照試驗）的薈萃分析顯示，在卒中后人群中進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練，與訓(xùn)練相似的（近轉(zhuǎn)化）或與訓(xùn)練不相似的（遠(yuǎn)轉(zhuǎn)化）的認(rèn)知功能均有提升[15]。上述研究得出的結(jié)果與本研究一致，計算機輔助認(rèn)知訓(xùn)練可改善患者的多項認(rèn)知功能缺損。

同時，本研究還發(fā)現(xiàn)未接受計算機模擬訓(xùn)練的對照組，在相同時間后再評估，推理能力及言語記憶能力較前出現(xiàn)下降，視覺注意、空間想象、計算、語言、即時記憶及執(zhí)行能力無明顯變化?？赡芘c腦白質(zhì)老化導(dǎo)致失連接狀態(tài)[23]、腦區(qū)募集能力下降等有關(guān)[24]。

綜上所述，無論是在國內(nèi)廣泛應(yīng)用的MoCA量表，還是計算機多維認(rèn)知評估系統(tǒng)，都可以對VCI的早期階段進(jìn)行篩查，而計算機多維認(rèn)知評估系統(tǒng)相較于MoCA量表更加客觀，更適合進(jìn)行量化評分。本研究證實，基于多維認(rèn)知評估的計算機模擬訓(xùn)練能夠不同程度的改善認(rèn)知功能，為VCI提供了一種新的干預(yù)手段。但本研究的樣本量少，研究周期短，缺乏患者遠(yuǎn)期隨訪資料，還有待展開更大樣本的隨機對照臨床試驗，為建立計算機模擬認(rèn)知功能訓(xùn)練的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)以及探索更有效的訓(xùn)練方式提供指導(dǎo)。

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