雷公藤在結締組織相關肺間質疾病中的臨床應用及機理分析

張丹，賈新華

(1．山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2．山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011)

結締組織相關肺間質疾病(interstitial lung disease associated with connective tissue disease，CTD-ILD)是繼發(fā)于類風濕性關節(jié)炎、肌炎(皮肌炎)、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結締組織病等多種結締組織病的一種自身免疫性肺間質損害。在最近幾年，結締組織相關肺間質疾病的出現(xiàn)率不斷的上升，現(xiàn)階段的醫(yī)學還無法找出更好的辦法來減少該病給人類帶來的傷害,本病致死率極高，成為結締組織病威脅患者生命安全的主要并發(fā)癥之一[1]，目前治療本病西醫(yī)主要以糖皮質激素、免疫抑制劑為主，尚無確切療效，且副作用較多。近年來,許多中醫(yī)學者在辨證論治基礎上提出辨病論治，在結締組織相關肺間質疾病的治療中常常加入對免疫調節(jié)有針對性的藥物，如：雷公藤，祖國醫(yī)學認為雷公藤性味辛涼，可以活血通絡、祛風除濕、止痛解毒。利用現(xiàn)在醫(yī)學手段對雷公藤進行了研究，發(fā)現(xiàn)其主要含有二萜類、三萜類、生物堿類、倍半萜類以及糖類等多種單體化合物，藥理研究表明它具有抗炎、免疫調節(jié)作用，可以廣泛用于治療自身免疫性疾病。筆者在臨床實踐中將雷公藤廣泛用于治療結締組織相關肺間質疾病中，其能夠較顯著改善患者的臨床癥狀、肺功能指標，提高生活質量。為進一步研究中醫(yī)藥治療結締組織相關肺間質疾病的獨特優(yōu)勢和潛力，現(xiàn)將雷公藤在結締組織相關肺間質疾病中的臨床應用介紹如下。

1 雷公藤在結締組織相關肺間質疾病中的應用

1.1 治療類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變

類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變(interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis，RA-ILD)是類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis ， RA)發(fā)展到一定階段最常出現(xiàn)的肺部并發(fā)癥，主要是以肺泡單位炎癥和間質纖維化為基本病變的彌漫性肺疾病，宋淑菊[2]等人認為依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、肺功能測定及影像學檢查的結果，將患者分為臨床前期型、急性肺泡炎癥型和慢性肺間質病變型3個亞型，并且提出臨床前期型患者無明顯呼吸道癥狀，胸片和HRCT出現(xiàn)異常，應早期發(fā)現(xiàn)，為治療的最佳時機，急性肺泡炎癥型患者病變可逆，應積極治療，治療后，肺泡炎可吸收，如治療不當或未經治療，將發(fā)展為肺纖維化。

本病在中醫(yī)學可歸屬“肺痹”“肺痿”范疇，這類患者除了感受風寒濕熱等邪氣外，常常具有素體腎虛的特點，病情往往反復，遷延不愈，最終導致虛實夾雜，寒熱錯雜。左艇、李松偉[3]等人以“證素辨證”理論為指導，通過對臨床病例的回顧性調查，提出類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變以痰、熱為主要特點，病位多在肺，常常累及脾腎。痰熱壅肺、痰瘀阻肺、痰濕阻肺為其急性發(fā)作期的主要病機。中藥雷公藤被認為是目前治療類風濕關節(jié)炎的最佳單味中藥，療效確切，已得到國際認可，其主要功效是祛風濕，活血通絡，消腫止痛，按不同的給藥方式可分為單味飲片、提取物制劑、復方制劑，雷公藤是通過影響T細胞、B細胞的繁衍、分解，對T細胞周圍的細胞和T細胞分化出來的細胞，還有細胞中的免疫成分進行分泌，增強人體的免疫能力。Liu SJ[4]等通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤通過調節(jié)T細胞與B細胞的分布，有效維持CD4+/CD8+的動態(tài)平衡，可顯著抑制外周血T細胞IL-4、IL-6、IL-1、TNF-α等炎癥介質的高表達(P<0.05)，從而抑制炎性細胞浸潤、滑膜組織增生，減輕骨破壞。這不僅能夠改善類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)癥狀，而且能夠顯著減輕肺內炎癥，隨著對原發(fā)病的控制，肺間質病變得到好轉，這就為雷公藤治療類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變提供了理論依據(jù)。

1.2 治療原發(fā)性干燥綜合征合并肺間質病變

原發(fā)性干燥綜合征發(fā)病特征為患者會出現(xiàn)眼睛干燥和口干兩種癥狀，原發(fā)性干燥綜合征屬于結締組織病中的一種病情，它會危及人們的肺臟，影響肺臟功能，許多患者甚至以肺間質病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)首診于呼吸科。有研究指明，間質性肺疾病的產生是由原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病癥狀引起的，口干導致口渴，呼吸道的唾液減少，最后使淋巴細胞和肺泡巨噬細胞受到影響，會使這兩種細胞產生炎癥反應，細胞的炎癥不斷的蔓延，導致纖維細胞不斷的增多，在細胞外的基質和膠原的作用下使纖維發(fā)生了變化。

原發(fā)性干燥綜合征在中醫(yī)學屬“燥痹”范疇，原發(fā)性干燥綜合征合并肺間質病變屬于中醫(yī)學“肺痿”范疇，“肺喜潤惡燥”，董振華教授[5]認為本病病機總屬本虛標實，本虛責之肺、脾、腎。肺氣虛不能主氣，脾運失司，聚濕成痰，腎氣虛弱，攝納無力，標實為熱、痰、瘀阻于肺，燥熱化火傷陰，肺津缺乏，難以輸布，肺氣不足，宣肅失司所致。在治療上，干燥綜合征無合并癥時常常以對癥治療為主，出現(xiàn)其他系統(tǒng)及器官損害時則可考慮糖皮質激素和環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺會導致出現(xiàn)腫瘤、感染等不良影響，這些癥狀使患者不斷的受到身體上和心理上的折磨，而雷公藤可以為患者減輕痛苦，它有抗炎、提高人體免疫力的作用，楊青蘭[6]等人通過收集原發(fā)性干燥綜合征合并肺間質病變患者病例60例，將其分為雷公藤多苷組與環(huán)磷酰胺組，A組給予雷公藤多苷片口服20 mg/次，每日3次，B組給予環(huán)磷酰胺片口服0.1 g/次，1次/天，并且2組患者同時口服潑尼松龍片0.75 mg/(kg·d)1個月，然后潑尼松逐漸減量，每周減2.5 mg，至20 mg維持，觀察6個月，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可以緩解原發(fā)性干燥綜合征合并肺間質病變患者臨床癥狀，改善肺功能及影像學改變，其總體療效與環(huán)磷酰胺相當，且耐受性好。因此應用雷公藤治療原發(fā)性干燥綜合征合并肺間質病變，不僅可以改善患者的臨床癥狀，而且可以避免免疫抑制劑帶來的不良反應，值得我們進一步深入研究。

1.3 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關肺間質病變

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematous，SLE)是一種多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，易造成全身多系統(tǒng)的功能損害，由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者長期生存，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關肺間質病變越來越受到關注，本病在中醫(yī)學屬“肺痿”范疇，本病病機特點是人體在正氣匱乏的基礎上，感受風寒濕等邪氣，引起氣血瘀滯，營衛(wèi)失和，當再次感受風寒濕等邪時，瘀滯的氣血與三氣相合，形成新的病理因素，正邪相爭，外傷皮肌筋骨,內傷五臟六腑。初期以實邪為主，后期則以正虛為主要矛盾。所以在治法上當以清熱解毒，通絡逐痹為原則，并重視補益五臟[7]。

雷公藤在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的療效已經得到廣泛認可，秦萬章[8]認為將其應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有以下優(yōu)勢：(1)輕、中度系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以單獨應用雷公藤進行治療，中、重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡需與激素聯(lián)用，提高臨床療效，經臨床分組研究發(fā)現(xiàn)，激素與雷公藤聯(lián)合組療效優(yōu)于單純激素和雷公藤組，經統(tǒng)計學分析差異有顯著性；(2)可較好的消除患者的臨床癥狀并改善患者臟腑功能；(3)可相對減輕激素及免疫抑制劑引起的不良反應，減少激素或免疫抑制劑的用量和維持量；(4)可改善預后，對恢復患者勞動力，降低病死率，延長患者壽命等方面均有較好作用。雷公藤治療SLE的機制主要在它能對SLE亢進的多個免疫環(huán)節(jié)起作用，它既能抑制T細胞的功能，還能直接抑制亢進的B細胞功能，其抑制IgG產生的主要作用環(huán)節(jié)可能在于抑制B細胞的活化增殖階段，而不是分化分泌階段。此外，還可調節(jié)Th1/Th2細胞因子的失衡[9]。雷公藤對SLE炎癥早期血管通透性增高、滲出水腫有明顯抑制作用，可減少炎癥介質的產生和釋放。翁益華[10]用復方雷公藤糖漿治療紅斑狼瘡39例。其中25例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中,顯效7例,有效14例,無效4例；14例盤狀紅斑狼瘡患者中,顯效11例,有效3例。顯效及有效病例中,血沉和免疫球蛋白等指標均改善,心悸、氣短等臨床自覺癥狀明顯好轉。系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關肺間質病變的臨床癥狀主要包括進行性勞力性呼吸困難、咳嗽、胸痛等。主要有以下體征:雙肺底爆裂音、杵狀指,嚴重者可有右心衰竭表現(xiàn)。在臨床工作中可以發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關肺間質病變患者應用雷公藤制劑可以顯著改善患者臨床癥狀，但其作用機理尚不明確，需要進一步臨床研究。

2 雷公藤抗炎抗免疫機理研究

2.1 免疫調節(jié)作用

雷公藤，對于免疫調節(jié)方面的作用主要可以分為兩種。第一種是可以阻止對破壞免疫系統(tǒng)的細胞的繁殖，對于免疫細胞也有著充分的調整作用，使得機體恢復正常運作。另一種則是減傷作用，通過有效的過濾、隔斷從而使得免疫成分不會在身體內形成不良累積。由此可見，雷公藤應用在結締組織相關肺間質病變的治療中將充分發(fā)揮其積極作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)雷公藤對T細胞依賴(TD)抗原誘導的抗體反應有明顯的抑制作用,因此，雷公藤所存在的免疫調節(jié)作用不是直接實現(xiàn)的，而是通過抑制T細胞這種方式實現(xiàn)的[11]。

2.2 抑制炎癥因子作用

雷公藤具有對炎癥因子的抑制作用，尤其是在機體關節(jié)部分可以極為有效地控制炎癥細胞的繁殖，其抗炎作用非常顯著。據(jù)研究，雷公藤這一作用的存在極有可能是因為其可以有效抑制如細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的黏附分子與如IL-8等細胞因子[12]。通過臨床實踐表明，雷公藤中所含有的一種成分可以有效減少很多細胞因子在體內的含量，并且減少蛋白在關節(jié)中的累積，以此來進一步實現(xiàn)對于RA等疾病的治愈。雷公藤內所含的內酯醇也可以通過調節(jié)關節(jié)外部血液之中的致使炎癥出現(xiàn)的細胞因子的數(shù)量，使得免疫系統(tǒng)之中的趨化作用不斷減弱，再通過進一步地體內作用、循環(huán)，使得關節(jié)處的炎癥減輕、腫脹消減[13]。水光興[14]等人將患有關節(jié)疾病，如風濕等病的患者的術后所廢棄不用的軟骨進行其內部細胞的有效培養(yǎng)，用IL-21刺激，同時，加用不同濃度(2、4、6、8 mg/L)的由雷公藤組成的液體。經過一夜的培育之后，將所得細胞收集到一個新的器皿上并且加以清液后進行關于誘導性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)與一氧化氮(nitric oxide， NO)的測定。通過研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤含量的多少對于不同的關節(jié)軟骨細胞的活性與治愈因子的產生有著不同程度的作用，其劑量越多，則這種效果越明顯。此外，雷公藤提取液能通過抑制mRNA轉錄而抑制iNOS表達，減少炎性介質NO的產生，雷公藤這些實驗結果，為臨床應用雷公藤提供了有效依據(jù)。

結締組織病相關肺間質病變多見于久病患者，加上長期使用非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑等，往往導致機體寒熱錯雜、虛實夾雜。張偉教授[15]首創(chuàng)以痰、瘀、毒、虛闡述其病機，他認為本病屬本虛標實，本虛以肺脾腎虧虛為本，痰瘀毒邪內蘊為標，其基本病機為肺氣痹阻不通，肺絡閉塞不暢，其中正虛邪戀，肺氣失宣為本病的始動因素，正氣虧虛，痰瘀毒邪內擾為本病的關鍵病理因素，肺不主氣，腎不納氣終導致他臟受累，為預后不良的重要原因，范永升教授[16]認為本病的具體機理是因為體內肺部不通暢從而致病的。而患病的根本原因是因為機體的體虛，尤其是內部內臟的虧虛。標實為寒濕、燥熱、痰濁和瘀血，本病的治療原則是宣降肺氣，扶正祛邪，化痰通絡應貫徹始終。而楊光輝等人[17]認為本病因肺腎虧虛，易受風寒濕熱等邪氣誘發(fā)，在病程中，熱邪貫穿始終，同時，受到痰濁、瘀血、毒邪病理因素的影響，互為因果。李松偉[18]等人對于這一疾病的發(fā)病原因、病情發(fā)展等進行研究后，認為發(fā)病是由多種原因相混雜產生的。同時提出，不同的病種所帶有的特征也不同，自然其證治方法、治療方案等也必須根據(jù)臨床具體情況來進行選擇。因此，這一疾病的病變證型分類如下。

痰熱郁肺型，這一證型的出現(xiàn)主要在于肺中出現(xiàn)于肺泡炎癥期，即結締組織相關肺間質疾病的急性加重期，其具體的病癥如下：咳嗽、黃痰、痰液黏稠、咳痰困難、高熱、胸痛、便秘、小便黃、面色紅、舌紅、舌苔黃。與其他慢性發(fā)病所不同的是，這一病型一般都是突然發(fā)病。病位主要在肺腎，治法：清熱宣肺，化痰平喘。常用定喘湯、清氣化痰湯、麻杏石甘湯加減：常用麻黃、苦杏仁、白果、雷公藤等藥物。雷公藤在此證型中的應用主要取其抗炎作用，其生物制品雷公藤多苷被證實，在炎癥過程的早期及炎癥介質的產生和釋放中發(fā)揮重要作用[19]，主要表現(xiàn)為對炎癥過程的血管通透性增強，炎細胞聚化、炎癥介質的產生和釋放及炎癥后期的纖維增生等具有明顯的抑制作用。雖然聯(lián)合糖皮質激素對于很多疾病的治療都有非常好的效果，但是在使用的時候注意其量的使用，不可以使用的量過多，在停用或者劑量減少的時候也應該采取緩慢的節(jié)奏。如果除了此病癥外，還顯現(xiàn)出具有風熱的現(xiàn)象，就應該使用銀翹。若是具有寒證表現(xiàn)，則使用荊防敗毒散。

寒濕襲肺型，這一證型的出現(xiàn)主要在肺部患有炎癥的同時發(fā)生纖維化，聽診雙肺可聞及爆裂音，多見于系統(tǒng)性硬化癥和類風濕關節(jié)炎患者[18]，具體表現(xiàn)如下：憋喘，難以平臥，四肢末節(jié)發(fā)涼，怕冷出汗量相對較小，咳嗽、痰白質稀,惡寒、鼻塞,食少納呆,關節(jié)冷痛,關節(jié)處常出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象,小便清長,面色白,舌苔泛白、發(fā)淡。整個人看起來比較呆滯木訥。這種病型一般都以風濕病、關節(jié)炎、關節(jié)硬化等病為外顯，其實主要的病位在于內部肺脾。其主要的治療方法是去除體內寒氣、濕氣的方式。一般使用一些湯藥的方式來進行治療，可加用茯苓、鹿角膠、雷公藤等藥物。此證型患者多出現(xiàn)關節(jié)疼痛、腫脹等癥，現(xiàn)代藥理研究[20]發(fā)現(xiàn)雷公藤具有解除血液聚集性、凝固性、糾正纖溶障礙，從而改善微循環(huán)，降低外周血流阻力的作用，即中醫(yī)所說的祛風濕，活血通絡之功效，風寒濕等邪氣滯留肢體筋脈，流注關節(jié)肌肉，絡脈閉阻，氣血運行不暢，不通則痛，或久病失養(yǎng)，肝脾腎虧虛，陰虛血少，筋脈失養(yǎng)，不榮則痛，雷公藤對此證型療效奇佳，被認為治療此證的最佳單味中藥。如出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象者，常聯(lián)合當歸四逆湯宣痹通絡；在關節(jié)處出現(xiàn)僵硬、疼痛等病癥的時候，則需要合理使用防風等藥物來減少風寒。

氣陰兩虛型，這一病型在當前比較常見，多處于疾病慢性遷延期，其臨床表現(xiàn)與前一病型比較相似，但是纖維化更加的明顯。CTD-ILD患者多病程較長，以中老年為主，多長期應用免疫抑制劑，此證型患者除感受風、寒、濕、熱等邪氣外，常常素體腎虛，病情反復發(fā)作，遷延不愈，最終導致虛實夾雜，寒熱錯雜，腎氣虧虛進一步加重，尤其易出現(xiàn)陰津匱乏。具體的病癥如下：咳嗽、黃痰、痰稠、咳痰困難、午后潮熱、口渴、咽干、氣短、胸痛、五心煩熱、乏力、自汗、盜汗、頭暈、耳鳴、失眠、面色潮紅，人整體呈現(xiàn)瘦弱的表現(xiàn)，平時易乏累，體虛多汗，睡眠質量差，舌苔泛白，其質暗紅。此期病人最易出現(xiàn)免疫力低下導致的頻繁外感，進而病情急劇惡化，肺部發(fā)生病變感染。這一病證的治療方式則主要針對養(yǎng)體為目標，運用生脈散、玉屏風散等方劑，并加用雷公藤，主要取其免疫調節(jié)功效。此時應用雷公藤，除了取其抗炎作用外，主要依賴其免疫調節(jié)作用。現(xiàn)代藥理研究證實[20]，雷公藤對免疫抑制劑造成的免疫力低下有明顯的保護作用，并且能夠使各種炎癥介質和細胞因子分泌減少，在一定程度上抑制細胞外基質的合成和沉積，有逆轉肺纖維化的作用。故氣陰兩虛患者加用雷公藤能夠補虛扶正，促進祛邪外出。

肺腎兩虛型，此型臨床最危重，間質纖維化嚴重，肺部聽診有明顯爆裂音[21]。臨床主要表現(xiàn)為：呼吸困難，深吸為快，甚則端坐不能平臥，動則張口抬肩，喘息氣短，干咳少痰或痰黏稠不易咳，心悸，咽干口燥，納差，少寐，面色晦暗，甚至動輒多汗，腰膝酸軟，乏力，甚至久虛及心，而出現(xiàn)心悸，神昏，瘀斑，舌質淡暗，或胖大有齒痕，舌底脈絡迂曲，苔薄，脈沉細無力甚則浮大無根。這一病型主要發(fā)生在很多對于使用激素與抑制劑耐藥的患者，極其容易出現(xiàn)生命危險。主要使用補氣通透、鞏固益體的治療方法。以金水六君煎、右歸飲等為主方。喘息明顯伴雙下肢水腫者加車前子、葶藶子。此證型中加用雷公藤主要利用其與強的松的互助作用，這是因為，此期患者，久病肺虛及腎，金不生水，腎氣衰憊，心陽根于名門之火，腎虛及心，心氣衰竭，故病情危重，且患者長期應用強的松及大劑量的免疫抑制劑控制病情，而激素和免疫抑制劑的副作用突出，嚴重的影響患者的生存質量，而雷公藤是目前療效確切的免疫增效劑，故能培補腎氣，活血通絡，糾正心衰[20]，與常規(guī)免疫抑制劑合用可顯著減少其用量，并且多個臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤與強的松合用治療肺纖維化的療效遠遠大于單用強的松的效果，并且副作用較小，因此此期加用雷公藤通過免疫增效來補腎納氣，不僅可以增強療效，而且可以研究患者應用強的松的耐受時間，值得臨床進一步研究[22]。

綜上所述，雷公藤被廣泛用于結締組織相關肺間質疾病中各個類型。在我國，雷公藤的臨床應用已經可以追溯到上千年前。就目前來說，雷公藤以其極其活躍的藥性，廣泛的藥物治療應用等特點一直是國內外學者、科研人員所關注、研究的重點。除此之外，對其的研究方向主要包括兩種：第一種是根據(jù)其具體的藥理，研究其可以作為抑制劑、抗炎藥來作用于臨床醫(yī)療之中。另一種則是根據(jù)對其的毒性作用，來研發(fā)對于免疫方面的藥物。在進行雷公藤的藥物治療應用當中，必須嚴格把控用藥量、充分掌握以其相克相禁的藥物。只有這樣，才可以充分發(fā)揮雷公藤的積極藥用，造福于醫(yī)療事業(yè)。在當下，無論是國內還是國外的研究都已經取得了很多突破性的進展。雷公藤已經被公認為目前極為有效的臨床應用抑制劑，其應用前景十分廣闊,值得對其進行深入的開發(fā)研究。結締組織病相關肺間質疾病的治療仍具有挑戰(zhàn)性，至今仍沒有達成共識的診療指南。雷公藤作為一種新型免疫抑制調節(jié)劑，其抗炎、免疫調節(jié)作用有望為CTD-ILD的研究提供可能的新靶點、新思路，同時期待大規(guī)模的隨機對照試驗及臨床研究以提供足夠的治療CTD-ILD療效的確切依據(jù)。