中醫(yī)藥治療慢性腎功能衰竭的研究進展

王先鋒，許勇強，李陳雪，劉雅芳*

(1.鶴壁市朝歌腎病?？漆t(yī)院，河南 鶴壁 456750；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

慢性腎功能衰竭(chronic rental failure,CRF)是機體在多種因素作用下，腎臟發(fā)生慢性、進行性、不可逆性功能損害，引起血生化指標如血肌醉、尿素氮等異常改變，甚者累及循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等臟器和組織功能異常的臨床常見病、多發(fā)病，臨證多見面色無華、惡心嘔吐、神疲肢乏、水腫、納呆、口有尿臭、尿多或少尿、煩躁、衄血、肌膚甲錯等。其發(fā)病率和死亡率都一直呈持續(xù)增長趨勢，因多數(shù)患者缺乏早起病因診斷,無法準確判斷其預后，大多數(shù)患者都會或遲或早的進入尿毒癥階段,即慢性腎功能衰竭的終末期，目前，透析替代治療和腎移植術(shù)被認為是終末期腎衰竭有效治療方法，然而腎源供給匱乏及嚴格手術(shù)適應癥，很大限度的限制這種治療方式的普及推廣，并且術(shù)后需要長期服用免疫抑制劑避免免疫排斥反應,增加了患者經(jīng)濟負擔和機體免疫紊亂。因此，繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥在慢性腎功能衰竭治療中的積極作用，體現(xiàn)中醫(yī)特色，與時俱進，借助現(xiàn)今技術(shù)手段加以研究，減緩病情惡化，提高患者生活質(zhì)量。

1 中醫(yī)學對慢性腎功能衰竭的認識

中醫(yī)文獻典籍中沒有慢性腎功能衰竭這一病名記載，根據(jù)該病患者臨床癥狀體征，一般將其歸入“關(guān)格”的范疇。有關(guān)“關(guān)格”最早見于內(nèi)經(jīng)，《素問·六節(jié)藏象論》云:“人迎與太陰脈口俱盛四倍以上為關(guān)格,關(guān)格之脈贏,不能極于天地之精氣,則死失”；醫(yī)圣張仲景在《傷寒論》中將關(guān)格作為病名加以論述；張銳在《雞峰普濟方》中明確提出:“關(guān)格病上有吐逆,下有小便不通”；《證治匯補·閉》指出:“既關(guān)且格,必小便不通,旦夕之間陡增嘔惡,此因濁邪奎塞三焦,正氣不得升降,所以關(guān)應下而便閉,格應上而嘔吐,陰陽閉絕,一日即死，最為惡候”，此論述與現(xiàn)今人們對慢性腎功能衰竭而致酸中毒危癥的病情認識極為相似。根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論和現(xiàn)在醫(yī)學的認識，呂仁和教授提出了“慢關(guān)格”，認為慢關(guān)格是由于腎元虛衰、腎用失司、水濕濁毒內(nèi)停、損及五臟而引起腰膝酸痛、無尿、水腫、乏力、納差、厭食、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)的一種慢性腎臟疾病[1]。

1.1 病因

外在邪氣因虛侵襲機體，或久居濕地涉水冒雨，或素體虛久病纏綿，或飲食失節(jié)不潔，或先天稟賦不足，或勞倦過度、房事不節(jié)等皆可使機體氣血周流不暢，損傷腎精元氣，久則累及他臟腑。腎為先天之本，脾為后天之本，脾腎升清降濁功能紊亂，氣血運行失常，津液運化乖亂，水濕內(nèi)盛津液濁陰之邪郁滯于內(nèi)，日久聚痰生瘀，耗氣傷正、化熱釀毒、濁血裹痰，終漸發(fā)展為脾腎陰陽氣血俱虛，水濕瘀毒泛溢三焦，加之水濕為陰邪其性重濁，易傷陽氣，反而使水毒潴留病情更加惡化，出現(xiàn)肢體浮腫沉重，小便尿少尿閉、倦怠乏力、脈儒細或沉細、舌質(zhì)淡胖等癥[2]。

1.2 病機

管遵信[3]認為,慢性腎功能衰竭的發(fā)展變化極為復雜，雖五臟六腑均均可受累，但主要責之脾腎兩臟，慢性腎功能衰竭臨床表現(xiàn)不盡相同，其基本病機與脾腎陽氣虧虛，氣化升降功能失常相關(guān)，腎脾氣虛，推動乏力，津液血液運遲緩而致瘀濁潴留壅塞三焦。宋立群[4]以“本虛標實”概括慢性腎功能衰竭的錯綜發(fā)雜多變的病機，本虛主要指腎虛脾虛而言，當然日久病久也可累及其他臟腑，其標為體內(nèi)濕濁泛溢，并貫穿于整個疾病過程，脾統(tǒng)帥血液和水液的運化輸布，腎主水，脾腎氣血調(diào)達，水液排泄和暢，疾病后期多因久病遷延難愈、陰陽氣血衰憊，變生瘀毒，多臟腑病損。王億平[5]教授認為,慢性腎臟衰竭主要病位在脾腎，脾腎虧虛，濕、熱、痰、瘀等病理之邪內(nèi)生，腎藏精氣內(nèi)寄元陰元陽，主命門之火，為先天之本，脾藏營，運化水谷精微奉養(yǎng)周身，為后天之本，凡病人脾腎虧虛者，體內(nèi)津液運化失常，水濕積久則釀生濕熱、痰熱、瘀血，阻遏氣機為患，加重病情進展惡化。邱茗等[6]認為,“正虛邪實”是慢性腎臟衰竭基本病機，因虛致實，因?qū)崅绱嘶橐蚬?，形成惡性循環(huán)，促使病情不斷進展遷延難治。曹恩澤[7]認為,虛是慢性腎臟衰竭的基本病機，以脾腎虧虛為本，隨著病情的進展，病程日久可累及心肝肺等臟腑,隨著病情的進展，瘀、濁、毒等實邪內(nèi)生。曹式麗[8]認為,慢性腎功能衰竭的原因是多種因素導致的，既有脾腎正氣虛損的病機存在，又有水邪、濕邪、濁邪、瘀邪、毒邪等病理實邪的蘊阻內(nèi)生，后者既可促進慢性腎功能衰竭形成和加快病理進程的發(fā)展，亦是重要病理產(chǎn)物和病理基礎(chǔ)。李杰一[9]認為,慢性腎功能衰竭因素為腎絡(luò)虧虛，病理基礎(chǔ)為腎絡(luò)瘀阻，而本病遷延、病久入絡(luò)，病勢膠著，虛實夾雜，陰陽俱損，腎陽虛弱失于溫運，造成津液氣血周流不暢，而致寒凝血瘀、夾濕裹痰；腎陰虧虛，則血液黏滯，經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，而致陰虛血瘀，病情進展加重，處于一種正虛邪實的病理狀態(tài)。同時，由于腎衰，血液中肌酐、尿素氮等代謝產(chǎn)物排泄障礙，蓄積血內(nèi)而致血液中有毒物質(zhì)蓄積，造成血行遲緩的“污血”狀態(tài)[10]。

1.3 治療

趙振昌[11]教授以瘀立法治療慢性腎衰，主張使用活血化瘀通絡(luò)之法，強調(diào)標本兼治，針對本虛，注重脾腎，采用補益的方法；針對標實，特別強調(diào)瘀血，認為瘀血是貫穿整個治療，同時配合清濕利濁等藥物以加強療效，很多醫(yī)家[12-13]都重視瘀血在慢性腎衰的存在，這與古人“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”的理論認識相符。鄒燕勤[14]教授用“補益培本莫重于脾腎”來概括慢性腎衰臨床治療經(jīng)驗，臨證善于運用益腎健脾、和絡(luò)泄?jié)岱ㄖ委熉阅I衰，遣方用藥注重維護腎氣、運行血氣、整體調(diào)理。李順民[15]教授主張以“健脾益腎”立方，輔佐活血等藥治療慢性腎衰。張大寧[16]教授臨證謹守腎虛血瘀、濕毒內(nèi)蘊的復雜病機，辨證處方，因人因病、因時制宜，善于運用補腎活血、降逆排毒藥物治療慢性腎功能衰竭錯綜復雜的病情。肖相如[17]教授在前人治療慢性腎功能衰竭認識的基礎(chǔ)上提出了“慢性腎功能衰竭的整體功能代償療法”，該療法理論突破了以往以“治腎為主”的局限性和被動辨證分型論治的思維定勢,明顯提高了中醫(yī)治療效果。中藥保留灌腸療法、中藥外敷療法、中藥浴療法、溫灸療法、耳穴貼壓等療法對慢性腎功能衰竭亦有效[18]，臨證因人因時制宜，采取適合的給藥方式，亦是提高療效的關(guān)鍵[19]。臨證需注意疾病遷延生變，尊崇脾土，防傳為先[20]。

2 中醫(yī)藥治療慢性腎功能衰竭的實驗研究

2.1 單味藥

大黃可應用于腎功能衰竭的治療早有報道，研究表明[21]，大黃可降低腺嘌呤所致慢性腎功能衰竭模型大鼠體內(nèi)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、兒茶酚胺類物質(zhì)生成、磷酸酯類物質(zhì)分解,穩(wěn)定腎功能,延緩慢性腎功能衰竭病情的發(fā)展,亦被臨床研究證實有效[22-23]，可能與其所含成分大黃酸密切相關(guān)[24]。

黃連是毛茛科多年生草本植物，主要有效成分為黃連堿，具有泄?jié)崆鍩嵩餄?、瀉火解毒之功，用于高熱神昏，濕熱痞滿，心煩不寐，嘔吐吞酸，消渴，癰腫疔瘡，濕疹，濕瘡，瀉痢，黃疸，心火亢盛，血熱吐衄，目赤牙痛，耳道流膿。張玲等[25]通過SD大鼠隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，黃連堿能顯著減少胃腺嘌呤誘發(fā)的CRF大鼠血清中BUN、SCr含量，增加24 h尿量，明顯降低尿中蛋白含量；另外黃連堿還能顯著降低血清及腎組織中致纖維化因子(如TGF-β1)的表達水平，對抑制腎臟纖維化、保護腎臟功能有效。

黃芪入藥用已有2 000多年的歷史，具有抗衰老、降壓、增強機體免疫功能、保肝、利尿、抗應激和抗菌等作用。黃芪具有抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、氧自由基清除等多重作用[26],這可能與其抑制TGF-β1等表達有關(guān)[27]。丹參的主要組分之一是丹參多酚酸鹽，可降低殘余腎內(nèi)氧耗、改善腎功能和腎間質(zhì)纖維化[28]，丹參水提液能加速體內(nèi)鎘代謝,有效干預鎘致Wistar大鼠腎臟損傷,有助于延緩腎功能衰竭[29]。

2.2 組方藥

麻志恒等[30]認為,以腎虛血瘀為主要病機的慢性腎臟纖維化在慢性腎功能衰竭病理變化中具有重要意義，經(jīng)過不斷的篩選和優(yōu)化經(jīng)驗方，以補腎通絡(luò)為原則組成的抗纖靈(由丹參、桃仁、當歸、懷牛膝、酒大黃組成)可使慢性腎功能衰竭模型小鼠腎組織F4/80陽性細胞數(shù)量顯著減少，降低組織細胞MMP-2、MMP-9 mRNA水平和減少IL-6、TNF-α含量，能夠抑制干預炎癥反應，減緩腎組織纖維化。張琳琪等[31]研究發(fā)現(xiàn)，益腎化瘀方可能通過抑制單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠腎組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1的高表達，上調(diào)Smad7的表達，從而減輕腎纖維化。強勝[32]研究固本泄?jié)犸?生黃芪、菟絲子、積雪草、蠶砂、六月雪、首烏、黨參、生大黃)治療5/6腎切除Wistar大鼠慢性腎功能衰竭的機制，隨機分為假手術(shù)組、模型組、氯沙坦鉀組與固本泄?jié)犸嫺?、中、低劑量組，每組10只，給藥后檢測各組血肌酐、尿蛋白水平。結(jié)果表明,固本泄?jié)犸嬁山档娃D(zhuǎn)化生子因子-β1、結(jié)締組織生長因子、血小板源性生長因子-BB表達，降低血清Scr水平和24 h尿蛋白，從而起到延緩CRF進展作用。肖小燕等[33]通過5/6腎切除慢性腎衰模型大鼠血生化分析、殘余腎組織HE和Masson染色觀察、RT-PCR和免疫組化方法證實，復方黃甘提取物(甘草苷、丹皮酚、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素等)可改善大鼠腎功能,減輕腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。張喜奎等[34]采用國際5/6腎切除法制造動物模型,電鏡觀察腎臟組織超微結(jié)構(gòu)，用ELISA法檢測炎癥因子(CRP、TNF-α、IL-6、ALB)含量。研究表明，桃核承氣湯可抑制SD大鼠腎組織炎癥因子的升高,改善CRF腎間質(zhì)纖維化。陳晛等[35]發(fā)現(xiàn)健脾清化方可下調(diào)腎纖維大鼠腫瘤壞死因子-α的表達，從而減輕腎臟炎癥反應，實現(xiàn)抗腎纖維化的作用。

3 中醫(yī)藥治療慢性腎功能衰竭的臨床研究

3.1 單味藥

中藥大黃自20世紀80年代,開始用于治療慢性腎功能衰竭,臨床研究中，大黃可制成口服用藥、靜脈滴注用藥，也可中藥保留灌腸進行治療。丹參臨床應用廣泛[36]，對于延緩慢性腎臟病臨床研究并不多見，丹參多酚酸鹽可以有效的治療心腦血管、肝、腎和肺等多器官疾病，對其損傷可發(fā)生較好的保護作用[37]。洪英杰等[38]研究表明，丹參凍干粉能影響血清內(nèi)皮素、一氧化氮、6-酮-前列腺素FIɑ的含量水平,改善慢性腎功能衰竭(血癖證)患者的腎功和臨床癥狀。丹參多酚酸鹽可以有效的降低慢性腎功能衰竭患者體內(nèi)的CysC水平,CysC作為檢測腎功能的一種新的內(nèi)源性標志物，與內(nèi)生肌酐清除率、菊糖清除率、Scr和BUN等同效[39]。此外，為增加臨床療效，丹參多酚酸鹽經(jīng)常聯(lián)合其他藥物使用[40]。黃芪具有增強機體免疫功能，利尿、降壓、抗衰老等作用[41]，對腎臟有保護作用，消除腎臟自由基、減少尿白蛋排泄、促肝臟合成白蛋白、促進細胞代謝、利尿消腫、降脂、降壓等作用[42]。李爽[43]研究表明，黃芪注射液穴位注射療法對慢性腎功能衰竭(脾腎虧虛兼濕濁內(nèi)蘊證)患者的臨床癥狀有明顯改善功效，且不增加副作用。

3.2 組方藥

王東等[44]將慢性腎功能衰竭濕熱證患者隨機分為對照組和治療組，兩組患者均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療(積極治療原發(fā)病、控制血壓、加強飲食指導)及中藥保留灌腸(生大黃、土茯苓、槐花、六月雪、煅龍骨、煅牡蠣組成)，治療組加服清腎顆粒(生大黃、澤瀉、白花蛇舌草、車前草、益母草、白豆蔻、茵陳、豬苓等)。結(jié)果顯示,服用清腎顆粒能顯著降低NF-κB p65、p-IκBα水平，通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路來緩解腎功能衰竭患者腎臟纖維化進程，緩解臨床諸癥，改善腎臟纖維化。陳東亮等[45]在利尿、調(diào)節(jié)電解質(zhì)等常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予扶正泄?jié)岜ＤI湯治療，探討比較單純常規(guī)西藥治療與常規(guī)西藥治療配合扶正泄?jié)岜ＤI湯治療對慢性腎功能衰竭患者的治療差異，觀察兩組的療效，比較兩組治療前后促紅細胞生成素(EPO)、甲狀旁腺激素(PTH)水平、腎功能和生活質(zhì)量的差異，結(jié)果表明，扶正泄?jié)岜ＤI湯可改善患者血尿素氮、血清肌酐水平以及EFO、PTH水平，改善患者的激素水平，提高的生活質(zhì)量。

許佩蘭[46]將慢性腎功能衰竭患者隨機分為兩組,對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療,實驗組患者在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合大黃附子湯(生大黃、熟附子、牡蠣、枳實、崩大碗)灌腸治療。結(jié)果表明,大黃附子湯保留灌腸，顯著降低血肌酐及尿素氮水平，藥物作用于直腸黏膜，可增加蠕動，利于排毒，治療慢性腎功能衰竭的療效確切。鄧寶鋒等[47]將符合研究標準的120例慢性腎功能衰竭患者隨機分為兩組，所有患者均給予調(diào)節(jié)血壓、控制酸堿平衡、水和電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療,試驗組給予腎復寧合劑(何首烏、益母草、淫羊藿、丹參、茯苓、決明子等)結(jié)腸滴注治療,對照組給予包醛氧化淀粉口服治療。分析結(jié)果表明，腎復寧合劑能顯著降低慢性腎功能衰試驗組血尿素氮、血肌酐水平。

李立等[48]隨機將CRF患者分為兩組，對照組采用常規(guī)降壓、降蛋白尿、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡等治療方法，腎康組在上述治療基礎(chǔ)上加用腎康注射液(主要成分為大黃、黃芪、丹參、紅花)靜滴，1次/日，療程14天。結(jié)果表明，腎康注射液具有降低血液高脂血癥、改善微循環(huán)，抗腎臟纖維化及保護腎功能的作用。

劉學清等[49]在常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用腎衰寧(大黃、太子參、牛膝、紅花、黃連、半夏、陳皮、茯苓、丹參等)治療，發(fā)現(xiàn)腎衰寧組血Scr、BUN顯著下降，明顯改善患者臨床癥狀。呂勇等[50]通過隨機研究表明十味芪黃益腎方(組成：生黃芪、生大黃、煅龍骨、槐花、煅牡蠣、蒼術(shù)、土茯苓、地龍、全蝎、僵蠶)對慢性腎衰竭脾腎虧虛挾瘀濁證患者血清血管內(nèi)皮生長因子和血清血小板結(jié)合蛋白-1有改善作用，可緩解臨床癥狀和改善腎功能指標，延緩病情。張安東[51]在西醫(yī)常規(guī)治療(降壓降蛋白尿、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡)基礎(chǔ)上給予溫陽益氣活血通絡(luò)湯(藥以制大黃、沉香粉，淫羊藿，桃仁，澤瀉，豬苓，當歸，夏枯草，車前草，丹參，黃芪等組成)口服治療，取得滿意療效。毛亞蘭[52]認為在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上，配合中藥，辨證論治，隨證配伍活血化瘀類中藥，可促進腎臟局部循環(huán)，更利于改善腎功能，延緩病情惡化。真武湯[53]、防己黃芪湯[54]、五苓散[55]、小柴胡湯[56]、桂枝湯[57]、人參養(yǎng)榮湯[58]、麻黃桂枝各半湯[59]等亦可用于該病治療。

3.3 綜合療法

胡詩德等[60]隨機將116例患者隨機分配為試驗組與對照組，兩組患者均給予常規(guī)治療(避免食用含磷較高的食物，少鹽少糖、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，食用優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)等)，對照組給予口服骨化三醇膠丸，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予補氣口服液(炙黃芪、紅參、白術(shù)、陳皮及麥冬等)，治療結(jié)束后比較發(fā)現(xiàn)，兩組Cr及BUN水平均降低，且試驗組Cr及BUN水平較對照組低。宋春林[61]通過臨床觀察隨機分組研究表明，大黃牡公湯聯(lián)合結(jié)腸透析較單純采用大黃牡公湯治療慢性腎功能衰竭療效更佳。張秀娟等[62]通過100例慢性腎功能患者研究認為，補腎健脾活血方、金水寶膠囊和中藥灌腸(大黃、土茯苓)綜合療法較口服愛西特治療，效果更優(yōu)，中藥灌腸后腸道腸黏膜在腎衰時清除尿素,排泄肌酐及一些氮代謝產(chǎn)物的能力可增強[63]。劉艷芳等[64]選取慢性腎衰竭患者70例為研究對象,在此基礎(chǔ)上給予中藥口服聯(lián)合灌腸綜合治療,對照組未進行中醫(yī)干預治療，觀察比較內(nèi)生肌酐清除率血清肌酐、尿素氮等指標。結(jié)果表明，中藥口服與灌腸綜合治療具有明顯保護殘留腎功能的作用,且安全可靠。陳莉[65]收集慢性腎功能衰竭患者64例,隨機分為兩組,對照組在常規(guī)治療前提下口服腎衰寧片(茯苓、太子參、丹參、黃連、半夏等),治療組在對照組治療基礎(chǔ)上直腸給予腎康栓(太子參、茯苓、丹參、黃連、半夏等)。結(jié)果表明，腎康栓聯(lián)合腎衰寧片治療慢性腎功能衰竭更利于改善血尿素氮、血肌酐(Scr)、尿蛋白水平。

4 討論

目前西醫(yī)對治療慢性腎功能衰竭尚無滿意的治療方案[66]，如果疾病進展至終末階段，需進行血透、腹透等腎臟替代治療，治療費用昂貴，給社會及患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟及心理負擔。最近幾年,中醫(yī)藥在防治慢性腎功能衰竭方面進行大量基礎(chǔ)研究，涉及范圍廣泛，取得諸多進展，應用分子生物學技術(shù)手段進行分子水平探索，闡述病變機制，尚有很大的研究空間，還可以運用多種最新中藥提純技術(shù)對單一中藥不同組分進行提取，得到純度更高、效用價值更好以及更低副作用的提取物質(zhì)，使中藥對于動物機體的整體、全面的調(diào)節(jié)作用的優(yōu)勢得到發(fā)揮。在臨床和實驗方藥研究方面，中藥組方和單味中藥有改善腎臟血液循環(huán)、延緩病程等效果。各臨床醫(yī)家在繼承古人整體觀念、三因制宜、立方處藥的經(jīng)驗和認識的基礎(chǔ)上，提出了諸多新的認識與觀點，大大提高了中醫(yī)藥臨床療效，同時結(jié)合患者個體差異和病情變化，突出中醫(yī)藥特色，制作出特定的中藥湯劑、中藥外用藥、中藥灌腸藥、靜脈點滴藥，臨證中靈活應用，或單一而用，或聯(lián)合多用，優(yōu)勢互補，提高療效。目前國內(nèi)外對于單個方劑的實驗研究比較普遍，與多方劑的對比篩選擇優(yōu)研究還處于起步階段。運用復方中藥治療慢性腎功能衰竭的機制較為復雜，對其有效成分及細胞分子水平研究亟待進一步明確和深入。立足中醫(yī)辨證分型的研究思路，合理科學構(gòu)造與中醫(yī)證型相應的慢性腎功能衰竭動物模型，探索新的動物造模方法將帶動中醫(yī)藥臨床療效的提高以及推動整個醫(yī)學研究的進步。

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