黃芪中黃酮類化合物藥理作用研究進(jìn)展

于玲，王知斌，王秋紅，匡海學(xué)*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學(xué)，廣東 廣州 510006)

黃芪屬蝶形花科黃芪屬黃芪種植物，為我國(guó)常用補(bǔ)氣中藥，植物來(lái)源分為蒙古黃芪和膜莢黃芪，蒙古黃芪來(lái)源于Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge. var. mongholicus(Bge.) Hsia，膜莢黃芪來(lái)源于Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.，兩種植物皆屬于我國(guó)三級(jí)保護(hù)植物，在我國(guó)的甘肅、山西、河北、黑龍江、內(nèi)蒙古等地均有分布，以內(nèi)蒙古、山西、河北等地所產(chǎn)的蒙古黃芪質(zhì)量為上乘[1]。黃芪在我國(guó)屬藥食同源植物，即是藥也是食物。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,黃芪具有益氣補(bǔ)中、利尿托毒等作用，在臨床上常與其他補(bǔ)益中藥配伍用于治療體虛、陽(yáng)虛、陰虛、肺虛、脾虛、氣虛等虛證。多糖類、皂苷類、黃酮類和氨基酸類為黃芪中最重要的4種活性成分，其中黃酮類化合物主要分為黃酮醇類和異黃酮類，黃酮醇類如山奈酚、槲皮素、鼠李檸檬素、異鼠李素、異槲皮苷、沙苑子苷等，異黃酮類如毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、杧柄花苷、杧柄花素、(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、(3R)-2′-羥基-3′,4′-二甲氧基異黃烷-7-O-β-D-葡萄糖苷等[2]。近些年，學(xué)者們對(duì)黃芪中黃酮類成分進(jìn)行了極其廣泛的研究，表明黃芪中黃酮類具有多種生理功效，比如抗氧化、抗癌、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)、抗過(guò)敏、降血糖、抑制黑色素生成等，為了對(duì)黃芪中黃酮類成分進(jìn)一步綜合開(kāi)發(fā)和全面利用，作者查閱了近20年的相關(guān)資料和中外文文獻(xiàn)，現(xiàn)就黃芪中黃酮類化合物的藥理作用研究概況作一總結(jié)。

1 神經(jīng)保護(hù)作用

PC-12細(xì)胞是一個(gè)常用的神經(jīng)細(xì)胞株，來(lái)源于大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤，被廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的體外研究。研究發(fā)現(xiàn)黃芪中的異黃酮類化合物分別對(duì)氨基酸和超氧誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞有保護(hù)作用。杧柄花素為黃芪中主要異黃酮類化合物之一，可以保護(hù)由N-甲基-D-天冬氨酸誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元損傷，還能增加神經(jīng)細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡，抑制Caspase-3酶原的激活。這些研究結(jié)果可以部分揭示杧柄花素對(duì)神經(jīng)元凋亡的機(jī)制[3]。YU[4]等利用PC-12細(xì)胞模型評(píng)估杧柄花素、9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、芒柄花苷、毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮的谷氨酸誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞毒性的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)杧柄花苷、杧柄花素和毛蕊異黃酮可以保護(hù)谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，同時(shí)毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮還增強(qiáng)了神經(jīng)細(xì)胞SOD和GSH-Px的活性，抑制LDH的釋放。這揭示了杧柄花苷、杧柄花素和毛蕊異黃酮對(duì)PC-12細(xì)胞毒性的保護(hù)作用可能依賴于增加內(nèi)源性抗氧化劑和穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從而抑制谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。

2 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

李秀麗等研究發(fā)現(xiàn),杧柄花素、杧柄花苷、毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的HUVECS的損傷，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[5]。WU[6]等從蛋白水平上揭示了杧柄花素可以抑制缺氧ARPE-19細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，下調(diào)VEGF和PHD-2 mRNA的表達(dá)，減少VEGF、HIF-1α、PHD-2蛋白表達(dá)，此外，杧柄花素還可以防止體內(nèi)缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管新生。由此可見(jiàn)，杧柄花素可能成為預(yù)防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在藥物。研究表明毛蕊異黃酮同樣也具有內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，能夠提高細(xì)胞存活率，抑制細(xì)胞凋亡，抑制在細(xì)胞遷移過(guò)程中由LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞活性氧生成的細(xì)胞減少，同時(shí)中和LPS誘導(dǎo)的肌動(dòng)球蛋白收縮和紐蛋白的聚集，表明毛蕊異黃酮多途徑參與對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)[7]。

3 抗癌

實(shí)驗(yàn)表明,黃芪中的黃酮類成分有明顯的抗癌作用。作為黃芪抗癌活性有效成分之一，杧柄花素對(duì)多種癌細(xì)胞都有抑制作用。杧柄花素和阿霉素聯(lián)用在腫瘤的臨床治療上具有協(xié)同作用，杧柄花素增強(qiáng)了阿霉素對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，扭轉(zhuǎn)了阿霉素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞上皮細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)還可顯著降低HDAC5的表達(dá)，因?yàn)镠DAC5的過(guò)表達(dá)削弱了刺芒柄花素對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞活力的抑制作用。這些結(jié)果表明，杧柄花素聯(lián)合治療可通過(guò)抑制HDAC5阻斷EMT，從而增強(qiáng)阿霉素在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的療效[8]。杧柄花素還通過(guò)細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)凋亡抑制人非小細(xì)胞肺癌的增殖和人前列腺癌細(xì)胞的增殖[9-10]。杧柄花素還可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而抑制MDA-MB-231和4T1乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[11]。此外，杧柄花素對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞都有積極的治療作用[12-13]。

崔運(yùn)浩等[14]以實(shí)體瘤細(xì)胞株BEL-7402和血液病細(xì)胞株K562為細(xì)胞模型，從細(xì)胞水平、蛋白質(zhì)水平、基因水平上評(píng)價(jià)了黃芪總黃酮及其單體化合物毛蕊異黃酮對(duì)于化療性骨髓抑制的影響。研究發(fā)現(xiàn),黃芪總黃酮及其單體化合物具有治療化療性骨髓抑制的作用，均能夠抑制K562細(xì)胞、BEL-7402細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且這種抑制作用呈劑量依賴性。其抑制作用可能是通過(guò)阻滯BEL-7402細(xì)胞周期，或改變細(xì)胞周期相關(guān)的基因，或改變BEL-7402細(xì)胞中蛋白質(zhì)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。

4 保護(hù)骨骼

黃芪中黃酮類化合物對(duì)多種骨科疾病都有著積極的影響，如骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、骨折、骨衰退等。卵巢切除可引起骨質(zhì)疏松和骨化學(xué)成分的改變，因此作為骨質(zhì)疏松模型建立的一種方法。研究發(fā)現(xiàn),杧柄花素的補(bǔ)充可增強(qiáng)去卵巢大鼠的骨力學(xué)性能和改良骨化學(xué)成分，證明了杧柄花素對(duì)去卵巢大鼠骨骼的化學(xué)成分和骨生物力學(xué)特征具有積極的影響，可以抑制骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[15]。研究還發(fā)現(xiàn)杧柄花素對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎軟骨下骨成骨細(xì)胞的代謝活性具有雙相正效應(yīng)，表現(xiàn)在杧柄花素可劑量依賴性地降低骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨成骨細(xì)胞的ALP、IL-6、VEGF、BMP-2、骨鈣素、I型膠原的表達(dá)，同時(shí)顯著增加了正常成骨細(xì)胞的ALP、VEGF、BMP-2、骨鈣素和I型膠原的表達(dá)[16]。此外，杧柄花素通過(guò)上調(diào)大鼠骨折模型VEGFR-2、Flk-1刺激血管生成，從而促進(jìn)早期骨折愈合[17]。毛蕊異黃酮葡萄糖苷的作用不比杧柄花素，但實(shí)驗(yàn)證明其可能是一種有用的先導(dǎo)化合物，通過(guò)調(diào)節(jié)BMP和Wnt信號(hào)通路刺激成骨細(xì)胞的分化，用于改善骨衰退疾病的治療和促進(jìn)骨再生[18]。

5 抗氧化

氧化與自由基關(guān)系密不可分，物質(zhì)在被氧化的過(guò)程中可釋放出自由基。而人體中的自由基具有雙重性，低濃度有益于人體健康，可參與細(xì)胞免疫，避免局部感染，而過(guò)量的自由基則可破壞人體的生理功能，造成氧化脅迫。近年來(lái)，在對(duì)中藥的研究中發(fā)現(xiàn)黃酮類成分具有顯著的抗氧化活性。目前抗氧化的途徑主要有以下幾種：直接清除活性氧自由基，增強(qiáng)抗氧化酶活性，對(duì)氧化酶系活力及表達(dá)的影響和抗脂質(zhì)過(guò)氧化，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性。黃酮類化合物清除自由基的最主要機(jī)制是其分子上的酚羥基可以與自由基反應(yīng)，從而終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。此類化合物清除自由基的活性，取決于環(huán)上羥基抽氫反應(yīng)的難易和抽氫后生成自由基的穩(wěn)定性。因此，黃芪的異黃酮類成分毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、杧柄花素和杧柄花苷均可清除自由基，因而具有抗氧化活性。張?chǎng)蔚炔捎妹芏确汉碚撝械腂3LYP方法在6-311G(d, p)水平上對(duì)黃芪中的四種異黃酮類化合物進(jìn)行清除自由基的研究，發(fā)現(xiàn)以上四種化合物的抗氧化能力由大到小依次是毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、杧柄花素、杧柄花苷[19]。除此之外，林敏等研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉總黃酮與黃芪總黃酮復(fù)配之后存在協(xié)同作用，且按不同比例進(jìn)行復(fù)配得到的協(xié)同抗氧化作用程度存在差異[20]。同樣的結(jié)論在黃芪和升麻的藥對(duì)中也得到了證實(shí)，黃芪、升麻在配伍后其自由基清除能力要高于兩者的加合值[21]。

6 降血糖

毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、杧柄花素為黃芪中3種最重要的黃酮類成分，研究發(fā)現(xiàn)三者都不同程度地起著降血糖的作用。WENJIE等發(fā)現(xiàn),杧柄花苷、杧柄花素和毛蕊異黃酮單用藥對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖和胰島素并無(wú)作用，但是當(dāng)杧柄花素和毛蕊異黃酮分別與防己諾林堿聯(lián)合用藥后，卻能增強(qiáng)防己諾林堿的降血糖作用，杧柄花素還能顯著促進(jìn)胰島素的釋放。這意味著防己諾林堿可與杧柄花素和毛蕊異黃酮聯(lián)用來(lái)發(fā)揮鏈脲佐菌素糖尿病小鼠的降血糖作用[22]。TANG等發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮葡萄糖苷不但可以抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞早期增生，還可緩解AGES介導(dǎo)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。表明毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮葡萄糖苷具有顯著調(diào)節(jié)糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程的治療潛力[23]。

7 抑制黑色素形成

酪氨酸酶是黑色素合成的關(guān)鍵酶，色素沉著癥是黑色素的異常堆積而導(dǎo)致的，因此可以通過(guò)調(diào)控酪氨酸酶的合成來(lái)降低黑色素的堆積，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)色素沉著癥的治療。實(shí)驗(yàn)證明毛蕊異黃酮具有抑制黑色素形成的功能。表現(xiàn)在毛蕊異黃酮在鏈霉菌培養(yǎng)板上顯示有黑色素合成的抑制區(qū)。而且在對(duì)黑色素細(xì)胞沒(méi)有任何明顯的殺傷活性以及黑素酶和酪氨酸酶的表達(dá)降低的情況下，顯著減少黑色素細(xì)胞的黑素合成。這意味著毛蕊異黃酮可能是一種有效的皮膚美白劑，可以調(diào)節(jié)黑素酶的表達(dá)[24]。

8 抗病毒

體外實(shí)驗(yàn)表明，毛蕊異黃酮苷細(xì)胞毒性較低，能有效地抑制柯薩奇病毒B3介導(dǎo)的急性病毒性心肌炎小鼠模型的細(xì)胞病變，IC50值是25 mg/mL。用24 mg/kg毛蕊異黃酮苷治療14天，可明顯改善病毒感染小鼠的生存率，減輕心肌炎小鼠心肌病理?yè)p害，減小心臟中的病毒滴度，降低心臟指數(shù)，改善左室功能。這些結(jié)果表明，在體外和體內(nèi)，毛蕊異黃酮苷都有顯著的抗病毒活性，并確定毛蕊異黃酮苷作為黃芪中治療病毒性心肌炎有效成分之一[25]。

9 改善肺纖維化肺功能

肺纖維化可導(dǎo)致限制性通氣障礙，甚至呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅人類的生命。藺興遙等以博萊霉素誘導(dǎo)建立肺間質(zhì)纖維化動(dòng)物模型，以大鼠的呼吸肌肉力量、肺組織彈性、氣道通暢性、通氣功能和儲(chǔ)存能力的狀態(tài)來(lái)判斷黃芪黃酮對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明總黃酮給藥組較模型組大鼠肺功能各指標(biāo)均有顯著的改善，表明黃芪總黃酮有改善肺纖維化肺功能的功效[26]。

10 改善疲勞

KUO[27]等首次嘗試建立以脾氣虛為主，脾功能受損，免疫功能紊亂為特征的脾氣虛證動(dòng)物模型，對(duì)該動(dòng)物模型口服給予黃芪總黃酮提取物予以干預(yù)，結(jié)果表明，黃芪總黃酮不僅改善模型動(dòng)物的機(jī)體免疫功能失調(diào)(如降低脾細(xì)胞Th1/Th2比值和高增殖活性)，而且增強(qiáng)了機(jī)體的耐力。其中黃芪總黃酮中含有的3種主要的黃酮類化合物為杧柄花苷和杧柄花素，推測(cè)其抗疲勞活性可能與兩者的天然抗氧化和免疫調(diào)節(jié)特性有關(guān)。

11 小結(jié)

黃芪作為我國(guó)常用大宗中藥材之一，一直是眾學(xué)者們研究的熱點(diǎn)，只不過(guò)研究的焦點(diǎn)是黃芪的多糖類和皂苷類，相比之下，對(duì)于黃芪的黃酮類化合物的研究就少之又少了。到目前為止，藥理研究和臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)黃芪黃酮類化合物具有抗氧化、抗病毒、抗癌、降血糖、神經(jīng)保護(hù)、骨骼保護(hù)、改善疲勞等多方面的藥理作用，生物活性非常廣泛，是一個(gè)極其寶貴的醫(yī)藥資源，值得我們繼續(xù)挖掘和研究。但美中不足的是，大多數(shù)研究依然停留在體外藥理試驗(yàn)上，且大多集中在毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、杧柄花素、杧柄花苷這4種成分上，鮮有對(duì)9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷等其他黃酮類化合物的報(bào)道，而9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷的含量在黃芪中也并不是比以上4種黃酮低，所以空白之處還需學(xué)者們進(jìn)一步深究以得到更有參考價(jià)值的研究資料。除此之外，黃芪中黃酮的含量相比多糖和皂苷而言較少，所以分離和提純技術(shù)也在一定程度上制約了黃酮的未來(lái)發(fā)展，值得欣慰的是隨著科技的發(fā)展，新的分離提純手段不斷涌出，目前黃芪中黃酮的分離提取工藝已經(jīng)愈加成熟，故學(xué)者們可對(duì)其進(jìn)行更深入更全面的研究，為黃芪黃酮類成分的臨床運(yùn)用提供更有參考價(jià)值的資料。

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