抗真菌藥物的新作用靶點研究

吳振宇

隨著真菌感染病例越來越多, 人們對于抗菌藥及各種化療藥物的使用越來越頻繁, 導(dǎo)致人體內(nèi)對藥抗體增加, 患真菌感染的幾率越來越高。一般情況下會引起真菌感染的病菌為念珠菌屬、新型隱球菌和曲霉菌3種［1］。這3種病菌導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損最后致死亡的幾率很高。白色念珠菌的感染率很高, 新型隱球菌的感染一般是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng), 腦膜炎是最為常見的［2］。而曲霉菌往往是最為嚴重的, 因為其會導(dǎo)致死亡, 最常見的就是急性白血病。所以, 現(xiàn)在人們對于真菌感染的問題已經(jīng)達成了共識, 認為是公共的健康問題。目前臨床使用的抗真菌藥物主要有多烯類、唑類、丙烯胺類、嘧啶類等, 這些藥物都存在著一定的毒副作用。而且人類使用的時間過長和大量的使用都導(dǎo)致出現(xiàn)了很多的耐藥株, 所以目前臨床迫切的需要研究出一種高效的、安全的抗真菌藥物應(yīng)對現(xiàn)在的狀況。

1 抗真菌藥必備條件

研究一款新的抗真菌藥物的過程很復(fù)雜, 而且由于藥物本身的作用及特殊性要求必須嚴謹, 所以想要達到理想狀態(tài)的抗真菌藥物的作用靶點需要具備以下特點。①抗真菌藥物作用的靶點必須是存在于大部分真菌的。②抗真菌藥物的靶點不能存在于哺乳動物的細胞中。③抗真菌藥物的靶點需要跟真菌導(dǎo)致人類生病的過程中有著緊密的聯(lián)系。④具有簡單的篩選方法。真菌和哺乳動物有著一定的相似性, 都是真核生物, 新陳代謝和信號傳達方面的相似性更大, 所以想要找到一個真菌的靶點相對來說是一件很難的事情。不過隨著近年來對于分子生物學(xué)的不斷研究, 對于真菌發(fā)現(xiàn)了一些很有價值的藥靶, 值得臨床進行研究分析。

2 新作用靶點

真菌與人類細胞一樣, 屬于真核細胞, 細胞結(jié)構(gòu)和代謝途徑基本上都是相同的, 因此在進行篩選的過程中需要進行選擇對人類的身體沒有傷害、只針對作用到真菌的藥物靶點。之前臨床采用的抗真菌藥物在經(jīng)過長期的使用后已經(jīng)出現(xiàn)了一些確定的藥物靶點, 但是由于這些藥物存在著各種的小缺點, 所以需要更進一步研究新的藥物。通過研究, 研究者提出了很多的藥物靶點, 還有部分的靶點已經(jīng)找到了抑制劑［3］。為了更好的研究抗真菌藥物, 考慮從真菌的構(gòu)成部分下手,針對構(gòu)成部分的任何一個靶點基因產(chǎn)生作用, 導(dǎo)致真菌死亡。

2.1 細胞壁 真菌細胞中存在的細胞壁是真菌細胞獨有的,其在哺乳動物的細胞中目前還沒有發(fā)現(xiàn), 也就是說不存在于哺乳動物的細胞中。細胞壁整個的新陳代謝與其本身的生長于分裂有著密切的關(guān)聯(lián), 其是用來控制菌體的完整性, 如果細胞壁被破壞的話會導(dǎo)致整個菌體的死亡。如：棘白菌素類的藥物就是以真菌細胞壁為靶點, 抑制真菌細胞壁的成長,破壞真菌細胞壁的內(nèi)部完整, 使得真菌細胞壁被破壞, 最終導(dǎo)致整個菌體的死亡［4］。這種類型藥物的藥性主要是針對念珠菌屬和曲霉菌屬類型的, 對于隱球菌是沒有任何效果的。由于哺乳動物的特殊性, 其也不會對哺乳動物產(chǎn)生相對的毒性, 對于患者而言, 整個的藥性導(dǎo)致的耐受性也很好。目前我國市面上有的卡泊芬凈、米卡芬凈及阿尼芬凈都是這種。尼柯霉素類的藥物, 其破壞過程主要是抑制干擾幾丁質(zhì)的合成, 造成細胞壁無法生長, 導(dǎo)致真菌細胞的破裂, 造成整個真菌的死亡, 其在以小白鼠為病例的研究中發(fā)現(xiàn), 其活性是伊曲康挫的2點多倍, 并且毒副作用很小［5］。為了把這類藥物研制應(yīng)用, 國外一直在研究開發(fā)。但是到目前為止, 幾丁質(zhì)合成酶抑制劑類的藥物到現(xiàn)在還沒有臨床應(yīng)用。

2.2 蛋白因子 通過研究發(fā)現(xiàn)真菌和哺乳動物細胞要進行蛋白合成是需要兩個水溶性的蛋白因子, 其是蛋白質(zhì)合成所必須的, 而且在多肽合成的過程中起著很重要的作用。目前為止, 已經(jīng)研發(fā)出來的芬殼菌素及其衍生物都是根據(jù)蛋白因子中的EF2研制出來的, 稱為EF2抑制劑, 其對于各種菌類的抑制效果還是很明顯可觀的, 抑制的效果很顯著［6］。在研究真菌細胞中合成蛋白時還在蛋白因子中發(fā)現(xiàn)了另外一個因子EF3。但是目前對于EF3的研究還很少, 所以也還沒有發(fā)現(xiàn)可以作用于EF3的化合物。但是根據(jù)EF3的獨特性進行推斷, EF3很有可能是一款很有潛力的廣譜抗真菌藥物, 這還有待臨床進行深入的研究和發(fā)現(xiàn)。

2.3 雙組分信號 雙組分的轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是在20世紀80年代時在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的, 其一般存在于低等真核生物、原核生物及植物中, 但是目前在哺乳動物的細胞中還沒有發(fā)現(xiàn)。到現(xiàn)在為止, 研究結(jié)果比較明顯清楚的是白念珠菌的雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng), 這些雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在生物合成方面起著非常重要的作用。雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是目前研究的最多的一個熱門的藥靶。近年來不斷的進行深入研究, 通過基因敲除技術(shù), 發(fā)現(xiàn)HKS及RR的功效基本已確定。在臨床進行的一個血源播散性感染的模型中, 發(fā)現(xiàn)如果對部分基本進行敲除后, 那么白念珠菌的菌株毒性和其菌絲的形成能力都會大大減弱。目前著重進行的研究還有CHKLP和SSKLP［7］。CHKLP如果被敲株后, 也可以達到改變整個細胞壁結(jié)構(gòu)、導(dǎo)致感應(yīng)性降低的目的。SSKLP被敲株后, 除了改變細胞壁結(jié)構(gòu)還可以出現(xiàn)對氧化應(yīng)激敏感等的情況。除此之外, CHKLP和SSKLP基本被敲除的白色念珠菌對氟康唑和伏立康唑的敏感度有著很大的提高［8］。所以, 根據(jù)雙組份信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)蛋白的這些特性, 今后很有可能會成為一個理想的抗真菌藥物的靶點。

2.4 普那米星 普那米星是一款直接作用于甘露聚糖及其他復(fù)合物的抗真菌藥物, 雖然這類藥物的活性跟其他藥物相比較低, 但是這類藥物的毒副作用跟其他藥物相比較毒副作用也很低。不過對于病毒而言也存在著一定的活性［9］。

2.5 其他靶點 在真菌的細胞膜中有著一種特有的鞘磷脂-肌醇磷脂神經(jīng)酰胺, 其不存在于哺乳動物中, 是通過抑制肌醇磷脂神經(jīng)酰胺的合成, 使得細胞膜的形成受到阻礙,從內(nèi)部破壞其細胞膜結(jié)構(gòu), 最終導(dǎo)致細胞的死亡。所以考慮其也同樣是一個理想型的抗真菌藥物靶點［10］。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展, 新的抗真菌藥物的藥靶研究也有著很大的突破, 取得了很大的進展, 不斷造福于人類。今后隨著真菌基因?qū)W、分子學(xué)、生物學(xué)、蛋白質(zhì)學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展和互相的交叉學(xué)習(xí), 不斷滲透, 還有不斷改進的高通量藥物的篩選技術(shù)的發(fā)展, 有了這些, 相信在未來的幾十年或者說在不久的將來抗真菌藥物藥靶的研究絕對會取得更大的突破和研究成果的, 生產(chǎn)出高效的、安全的、毒副作用小的廣譜抗真菌藥物很有希望。

總之, 只要在尋找和研究的道路上執(zhí)著前行, 不放棄,隨著的不斷發(fā)展、不斷研究, 終究會找到更合適的抗真菌藥物。