癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的研究進(jìn)展

楊靈靈 尚進(jìn)林

1)長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000 2)長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 長治 046000

腦動脈粥樣硬化可分為顱外動脈粥樣硬化(extracranial atherosclerosis，ECAS)和顱內(nèi)動脈粥樣硬化(intracranial atherosclerosis，ICAS)，以及前循環(huán)動脈粥樣硬化和后循環(huán)動脈粥樣硬化[1]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是腦血管病患者最常見的血管病變[2]，是全球卒中最常見的原因之一，與其他卒中亞型相比，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高[3]。大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)最易累及，基底動脈、頸內(nèi)動脈和顱內(nèi)椎動脈相對較少[4-5]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化會導(dǎo)致腦動脈壁增厚變硬、管腔狹窄甚至閉塞，從而引起供血動脈血流減少或中斷，該動脈供應(yīng)的腦組織將缺血或壞死，引起一系列臨床癥狀。顱內(nèi)/外動脈狹窄的嚴(yán)重程度，一般分為輕、中、重三級，狹窄率0～49%為輕度狹窄，50%～69%是中度狹窄，70%～99%是重度狹窄。

腦血管病是全國居民死亡的主要原因。1990-2013年，中國33個省級地區(qū)中，腦血管病由15個省級地區(qū)一躍成為27個省級地區(qū)的主要死亡原因[6]。腦卒中已成為威脅我國國民生命的重要原因之一。根據(jù)癥狀性顱內(nèi)大動脈狹窄閉塞性病變發(fā)生率及預(yù)后的中國人群的統(tǒng)計結(jié)果[2]顯示，顱內(nèi)動脈粥樣硬化疾病約占缺血性腦血管病的46.6%，伴有顱內(nèi)動脈粥樣硬化的患者癥狀更重、住院時間更長，卒中復(fù)發(fā)率更高，且隨狹窄程度的增加復(fù)發(fā)率升高。盡管負(fù)擔(dān)沉重，尤其是在亞洲，對ICAS仍沒有明確的治療方案。

1 ICAS引起缺血性卒中的機(jī)制

血管內(nèi)皮損傷、動脈壁脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)以及血流動力學(xué)變化等多種因素共同作用形成顱內(nèi)動脈粥樣硬化[7]。顱內(nèi)血管的動脈粥樣硬化過程可能是漸進(jìn)的，并且與其他身體部位正在進(jìn)行的動脈粥樣硬化過程相關(guān)聯(lián)[8]。ICAS的進(jìn)展是已知的復(fù)發(fā)性中風(fēng)的重要預(yù)測因素[9-10]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病(intracranial atherosclerotic disease，ICAD)可通過以下相關(guān)機(jī)制引起腦缺血：(1)管腔狹窄引起供應(yīng)遠(yuǎn)端灌注不足。(2)斑塊破裂、出血及血栓形成，引起管腔進(jìn)一步狹窄。(3)血栓脫落引起遠(yuǎn)端栓塞。(4)狹窄部位穿支動脈閉塞等[11-14]。顱內(nèi)動脈管腔狹窄的突然變化可能與斑塊破裂和愈合有關(guān)，這可能是癥狀I(lǐng)CAS進(jìn)展或消退的主要病理機(jī)制，嚴(yán)重的狹窄會引起斑塊破裂和遠(yuǎn)端栓塞，并減少栓塞的清除，這些由嚴(yán)重狹窄所引起的血流動力學(xué)改變會增加缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險[15]。狹窄的嚴(yán)重程度和側(cè)枝循環(huán)狀態(tài)是ICAD患者中風(fēng)風(fēng)險的重要因素[16]。在WASID[17]試驗中，復(fù)發(fā)性中風(fēng)的風(fēng)險隨著管腔狹窄的嚴(yán)重程度而增加。顱內(nèi)狹窄>70%的患者與1 a內(nèi)狹窄<70%的患者(18% vs 7%～8%)相比，復(fù)發(fā)同側(cè)卒中的風(fēng)險幾乎增加了1倍，對于狹窄程度超過70%的患者，無側(cè)支會使中風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加4.6倍[18]。

2 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄流行病學(xué)特點及危險因素

2．1流行特點腦動脈粥樣硬化在不同種族中發(fā)病部位不同，黃種人及黑人動脈粥樣硬化以顱內(nèi)多見，白種人多見于顱外病變[19]。中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病在缺血性腦卒中發(fā)病率高于歐美(33%～50% vs 8%～10%)，黑種人由ICAS導(dǎo)致的缺血性腦卒中占15%～29%[20]。我國卒中的地域差異整體呈現(xiàn)出“北高南低”的趨勢。

2．2危險因素大腦動脈狹窄和動脈粥樣硬化的程度隨著年齡的增長而增加[21]。高血壓是腦卒中亞型最常見的危險因素，改變了大腦動脈的結(jié)構(gòu)和功能，并被認(rèn)為是斑塊形成的重要觸發(fā)因素，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和狹窄或腦動脈閉塞[22]。隨著載脂蛋白B/apoAI比率的升高，載脂蛋白B水平升高，ICAS程度加重，并且增加血流動力學(xué)的損害以及減少栓子清除的作用，而高密度脂蛋白增加和殘余脂蛋白減少與狹窄的未進(jìn)展相關(guān)[22-23]。狹窄程度被認(rèn)為是臨床治療和研究的主要參考指標(biāo)[24]，狹窄率>70%，1 a同側(cè)卒中率增加到18%～23%[17，25]。狹窄不能完全反映缺血風(fēng)險，相反，病變的血流動力學(xué)狀態(tài)、側(cè)支循環(huán)的程度以及狹窄下游的灌注損傷更為重要[24]。顱內(nèi)動脈狹窄的程度也不是唯一的復(fù)發(fā)性卒中的獨立預(yù)測因子[2]，年齡，舒張壓，不使用抗血栓藥物，缺血性腦卒中、心臟病史及完整的Willis環(huán)、NIHSS評分等方面有助于評估復(fù)發(fā)性卒中的發(fā)生[2，26]。已有研究[27-28]顯示，年齡、高血壓、糖尿病、MetS、高Hcy血癥、HbAlc、apoB 、apoB/apoA 1與顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄卒中相關(guān)；與ECAS相比，MetS、ApoB、Apo/ApoA1是ICAS危險因素。有研究[27]顯示，代謝綜合征可能是中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素。RNF213是東亞人ICAS的易感基因[28]。ZHANG等[29]研究顯示，非煙霧病顱內(nèi)動脈狹窄/閉塞病(ICASO)組的RNF213 p.R4810K攜帶者的攜帶率高于正常人，顯示出高的遺傳特異性。血紅蛋白A1C升高與ICAD的嚴(yán)重程度無關(guān)[30]，但糖尿病仍然是獨立危險因素[30-31]。糖尿病可顯著增加腦卒中患者的病死率、復(fù)發(fā)率及增加不良預(yù)后的發(fā)生率，高 Hcy 增加卒中患者復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險。有研究報道[32]，39名癥狀性IAS (>70%)患者，大多數(shù)(71.8%)通過加強(qiáng)心血管風(fēng)險控制(戒煙、低密度脂蛋白水平<70 mg/dL、血紅蛋白A1c<6.5%和SBP<140 mmHg)經(jīng)歷了狹窄消退，這提示我們通過控制危險因素可以延緩此類疾病的進(jìn)展。

3 治療

3．1單純內(nèi)科治療

3．1．1 抗凝藥物治療：對癥狀性ICAS患者預(yù)后進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，早期抗凝治療對sICAS的短期預(yù)后結(jié)局有改善作用?；仡櫺訵ASID研究表明[4]，與阿司匹林相比，華法林在降低癥狀性顱內(nèi)大動脈狹窄患者發(fā)生大血管事件風(fēng)險，以及預(yù)防與顱內(nèi)大動脈閉塞性疾病(如穿透性動脈疾病，隱源性中風(fēng)以外的病理生理機(jī)制有關(guān)的中風(fēng))方面具有優(yōu)勢，可將卒中，心肌梗死或猝死率降低近50%。與阿司匹林相比，華法林治療組致命性出血等不良終點事件的發(fā)生率顯著增高，因此不推薦華法林。藥物治療的焦點指向了抗血小板治療[25]。

3．1．2 抗血小板治療：阿司匹林的早期益處主要是減少早期復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中風(fēng)險，降低TIA和小卒中后致殘或致命性缺血性腦卒中的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險高達(dá)80%～90%[33]。急性非致殘性腦血管事件高危患者中的氯吡格雷(CHANCE)試驗表明，與單獨服用阿司匹林相比，氯吡格雷加阿司匹林有助于降低ICAS輕度中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但這種差異沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義[34]。除阿司匹林和氯吡格雷抗血小板藥物外，近年來人們開始關(guān)注具有血管擴(kuò)張和抗動脈粥樣硬化的活性的磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑。西洛他唑卒中預(yù)防研究2 (CSPS2)[35]結(jié)果顯示，西洛他唑比阿司匹林更有效地預(yù)防日本非心臟缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)，而不會增加出血風(fēng)險。西洛他唑在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄(TOSS-1)中的試驗[36]顯示，西洛他唑加阿司匹林在預(yù)防癥狀性ICAS的進(jìn)展方面優(yōu)于阿司匹林單一療法。 而隨后的TOSS-2試驗[37]西洛他唑加阿司匹林和氯吡格雷加阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療顯示，西洛他唑在預(yù)防ICAS進(jìn)展和新的缺血性病變方面沒有表現(xiàn)出顯著的效果。CLAIR研究[38]中針對單純顱內(nèi)動脈狹窄患者亞組分析發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林治療顯著降低了第7天微栓子的陽性率和第2天及第7天微栓子的數(shù)目。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可改善卒中后頭幾個月癥狀性ICAS患者的預(yù)后，也可作為預(yù)防復(fù)發(fā)性缺血性卒中的另一選擇[37]。對于氯吡格雷抵抗或肝功能嚴(yán)重異常的患者，其他抗血小板聚集藥物可能會是另一選擇。

3．1．3 他汀類藥物：他汀類藥物是一種還原酶抑制劑，可延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，甚至降低動脈粥樣硬化程度[39-40]。他汀類藥物已被證明通過其有效的降脂能力減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展并降低中風(fēng)患者腦血管事件的發(fā)生率[41-42]。 適當(dāng)使用他汀類藥物和抗血小板藥物的強(qiáng)化治療是ICAS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。2018年ICAS專家共識建議：顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者盡早給與他汀類藥物治療，LDL-C降至<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或至少降低50%。

3．2血管內(nèi)治療盡管采用雙重抗血小板治療，他汀類藥物以及嚴(yán)格控制高血壓和糖尿病，繼發(fā)于ICAS的低灌注中風(fēng)患者可能會繼續(xù)出現(xiàn)癥狀[3]。有報道[5]顯示，癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄病人在給予強(qiáng)化藥物治療時1 a復(fù)發(fā)率及2 a再發(fā)卒中仍較高。如何改善內(nèi)科治療效果不佳的患者的預(yù)后，支架治療開始引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。一項對比支架置入與單純藥物治療重度顱內(nèi)狹窄患者長期預(yù)后的單中心試驗[43]結(jié)果顯示，盡管支架置入組有輕微的圍術(shù)期中風(fēng)，但相對于藥物組表現(xiàn)出更好的功能結(jié)果。研究[44]指出，血管內(nèi)支架置入術(shù)能有效改善癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者遠(yuǎn)期預(yù)后。近年來，一項多中心研究[45]與SAMMPRIS試驗結(jié)果相比，血管內(nèi)治療的腦血管事件較低，血管再通成功率高。相對于單純內(nèi)科保守治療，支架治療可有效改善血管狹窄程度，恢復(fù)缺血區(qū)腦血流灌注，尤其是顱內(nèi)血管處于重度狹窄的老年患者，支架治療安全性和有效性較好。如今大多數(shù)專家認(rèn)為，對于癥狀性ICAS中重度狹窄的患者，內(nèi)科治療無效或存在側(cè)枝循環(huán)差，血管內(nèi)治療可輔助內(nèi)科藥物治療。最新ICAS專家共識中進(jìn)一步提出，血管狹窄率與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險呈正相關(guān)，中重度狹窄且存在供血區(qū)低灌注的患者可從血管內(nèi)治療+藥物治療中獲益，可以看出支架治療具有較好的臨床前景。

3．2．1 顱內(nèi)動脈不同部位支架治療的啟示：腦血管粥樣硬化性狹窄顱外病變常見于頸內(nèi)及椎動脈顱外段。顱內(nèi)以大腦中動脈MI段及頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段多見，并且狹窄部位與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。在穿支動脈發(fā)出較多的部位(如大腦中動脈M1段和基底動脈)置人支架可能會導(dǎo)致穿支動脈閉塞(2.5%左右)[34]。我們推測不同部位的顱內(nèi)動脈狹窄置入支架后的并發(fā)癥發(fā)生率是不同的，這提示支架植入術(shù)可能并不適合所有的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者。穿支動脈較多的部位或迂曲過多的動脈區(qū)應(yīng)評估利弊，針對性治療可能會減少一部分不良事件的發(fā)生。2018年ICAS專家共識指出，借助影像學(xué)如血管壁高分辨磁共振評估顱內(nèi)動脈(如大腦中動脈及基底動脈穿支血管較多)的穿支動脈閉塞風(fēng)險高低，選擇較適合行血管內(nèi)治療的患者。

3．2．2 合理選擇支架：SAMMPRIS試驗[5]顯示血管內(nèi)治療在30 d內(nèi)有較高的卒中和死亡數(shù)。VISSIT試驗[46]與SAMMPRIS試驗[5]一致，用Pharos Vitesse球囊擴(kuò)張神經(jīng)血管支架系統(tǒng)治療患者的30天主要安全終點事件率高于用藥物治療的患者(24.1% vs 9.4%，P=0.05)。研究癥狀性ICAS患者行支架治療短期預(yù)后的一項Meta分析[47]顯示，此類患者短期腦卒中發(fā)生風(fēng)險較高。各個研究中支架治療的術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后相差較大，我們猜想此種差異是否與支架類型不同相關(guān)。氣囊安裝支架通過曲折的解剖結(jié)構(gòu)更硬更難以傳遞，而自擴(kuò)張支架理論上增加發(fā)生血栓栓塞事件的機(jī)會[48]。JIANG等[49]進(jìn)行的單中心前瞻性隊列研究顯示，Wingspan支架治療狹窄率≥70%的癥狀性ICAS患者技術(shù)成功率為99%，術(shù)后1 a主要終點事件發(fā)生率7.3%。研究[50]顯示，選擇藥物涂層球囊成形術(shù)的癥狀性ICAS重度狹窄患者與接受自膨式支架患者相比，前者復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險(13% vs 64%)和血管再狹窄發(fā)生率(13% vs 55%)均低于后者。今后可能需要更多大型隨機(jī)試驗比較不同類型支架在治療效果及并發(fā)癥方面有無顯著性差異，或設(shè)計出新型支架來降低支架對血管的損傷。

4 展望

研究[51]顯示，嚴(yán)格控制危險因素聯(lián)合強(qiáng)化藥物治療在短期及長期隨訪中均較支架治療的患者獲益更多，對于ICAS患者暫不提倡首選支架治療。內(nèi)科藥物治療無效以及支架置入治療可能獲益更大的患者仍可考慮支架置入治療。應(yīng)用相關(guān)影像學(xué)方法充分評估患者的腦血管灌注、穿支卒中風(fēng)險及側(cè)支循環(huán)情況，篩選可能最適合血管內(nèi)治療的患者，如此將優(yōu)化癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的診斷和治療策略[24]。YOON等[52]對常用的支架的自身特點及技術(shù)局限性進(jìn)行總結(jié)，討論了支架技術(shù)的當(dāng)前和未來發(fā)展情況，提供了進(jìn)一步創(chuàng)新和臨床研究的領(lǐng)域。今后通過嚴(yán)格遵守相關(guān)適應(yīng)癥、提高術(shù)者技術(shù)、借助相關(guān)影像設(shè)備及臨床經(jīng)驗評估利弊等方面深入研究，從而降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。嚴(yán)格控制動脈粥樣硬化危險因素、阻止或減慢其相關(guān)病理進(jìn)展，尋找新的治療方法改善顱內(nèi)動脈粥樣硬化性患者的生活質(zhì)量[53]，建立能夠識別高?；颊叩呐R床、血清學(xué)和影像學(xué)生物標(biāo)志物是今后研究的方向[16]。