新生兒驚厥的臨床研究進(jìn)展

劉奔科 胡 越

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014

新生兒驚厥是新生兒神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的一種疾病，有研究統(tǒng)計(jì)每1000個(gè)存活的新生兒中就有1～5個(gè)會(huì)出現(xiàn)驚厥發(fā)作，這通常需要及時(shí)的治療[1-2]。雖然現(xiàn)在連續(xù)視頻腦電監(jiān)測(cè)技術(shù)的運(yùn)用使得新生兒驚厥的診斷、治療和療效隨訪變得更加清晰，但是臨床上對(duì)新生兒驚厥的認(rèn)識(shí)仍然是具有挑戰(zhàn)性的，是不清晰的[3-5]。并且新生兒驚厥在病因、臨床表現(xiàn)、自然病程、治療效果等方面的差異很大[6]，制定基于循證依據(jù)的藥物治療指南需要進(jìn)行大量的定量和對(duì)照替代治療的臨床研究。但是事實(shí)上相應(yīng)的臨床試驗(yàn)卻很少，缺少多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)支持藥物的使用和治療措施的選擇。

1 新生兒驚厥的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

迄今為止，已完成的與新生兒驚厥治療相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)非常少。1999年P(guān)ainter等[7]比較了苯巴比妥和苯妥英鈉用于控制59例患者驚厥發(fā)作的有效性，他們發(fā)現(xiàn)大約60%的受試者中苯巴比妥和苯妥英都能有效控制驚厥發(fā)作，兩者之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Boylan等[8]比較了利多卡因和咪達(dá)唑侖/氯硝西泮作為二線藥物對(duì)11例新生兒驚厥患者的療效（苯巴比妥作為一線用藥），他們發(fā)現(xiàn)60%的新生兒通過(guò)利多卡因治療后達(dá)到驚厥控制，但是使用苯二氮卓類藥物治療后的患者并未達(dá)到臨床控制，這里的臨床控制被定義為治療后腦電圖中的驚厥發(fā)作水平與治療前相比至少減少80%；然而由于樣本數(shù)量少，Boylan等沒有分析組間的差異。這些試驗(yàn)表明，雖然在在少部分新生兒驚厥的研究中，藥物治療的短期療效是確切的，但要真正判斷一種藥物是否比另一種藥物更有效卻困難得多。

隨著人們對(duì)新生兒驚厥的重視，不斷有人嘗試進(jìn)行新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是都沒有成功。2015年由于臨床試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)不良反應(yīng)的懷疑，一個(gè)大規(guī)模多中心的布美他尼隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也被迫提前停止[9]。目前僅有幾例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)成功完成，對(duì)于新生兒驚厥的臨床研究仍有待探索。

2 腦電圖監(jiān)測(cè)是必要的

連續(xù)長(zhǎng)程視頻腦電圖是診斷新生兒驚厥的金標(biāo)準(zhǔn)，它可以明確的辨認(rèn)出患者腦電背景，并能準(zhǔn)確的區(qū)分驚厥發(fā)作與非驚厥發(fā)作[4]。預(yù)先識(shí)別出最有可能出現(xiàn)驚厥發(fā)作的患者可以指導(dǎo)腦電監(jiān)測(cè)的使用，這可以提高腦電監(jiān)測(cè)效率。如接受低體溫治療的缺氧缺血性腦病的患者中約有50%會(huì)出現(xiàn)驚厥發(fā)作，這就是一個(gè)合理的目標(biāo)監(jiān)測(cè)群體。當(dāng)常規(guī)腦電圖不能進(jìn)行時(shí)，振幅腦電圖也可以作為一種選擇。但是振幅腦電圖對(duì)個(gè)體驚厥發(fā)作監(jiān)測(cè)的敏感性較差，因此其結(jié)果價(jià)值不能視為等同常規(guī)腦電圖[10]。腦電監(jiān)測(cè)可以加強(qiáng)對(duì)那些有腦功能障礙高風(fēng)險(xiǎn)（如急性腦損傷或腦發(fā)育障礙）新生兒的護(hù)理。通過(guò)對(duì)腦電背景的識(shí)別和對(duì)驚厥和非驚厥發(fā)作的準(zhǔn)確診斷，連續(xù)長(zhǎng)程視頻腦電圖可以快速提供精確的診斷、量化發(fā)作和指導(dǎo)治療。判斷治療效果最客觀的方法就是通過(guò)腦電監(jiān)測(cè)評(píng)估一段時(shí)間內(nèi)驚厥發(fā)作的累計(jì)時(shí)間[11]。腦電圖證實(shí)驚厥發(fā)作的患者可以得到適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，而那些非驚厥發(fā)作的患者則可以避免不必要的藥物暴露。但是腦電臨床分離也很常見，部分患者給予適當(dāng)治療后驚厥發(fā)作停止，但腦電監(jiān)測(cè)仍然持續(xù)異常[12-13]。這使得治療起來(lái)更加困難。

值得注意的是，常用的多通道腦電監(jiān)測(cè)也并不完美。腦電信號(hào)存在著內(nèi)部和外部的差異，常規(guī)頭皮腦電圖只代表大腦皮層表面的電活動(dòng)，而不代表大腦深層結(jié)構(gòu)的電活動(dòng)[14]。因此腦電監(jiān)測(cè)技術(shù)仍需要進(jìn)一步的的研究。

3 新生兒驚厥病因及病程的特點(diǎn)

急性腦損害（如窒息、缺血、急性代謝紊亂、感染）可引起新生兒驚厥發(fā)作。這通常發(fā)生在生后第1天，驚厥發(fā)作的強(qiáng)度反映了潛在腦損傷的程度，并且無(wú)論治療效果如何，它們都傾向于在發(fā)病后數(shù)十小時(shí)內(nèi)自發(fā)消失。Niamh E.Lynch等[15]在對(duì)23例進(jìn)行亞低溫治療缺氧缺血性腦病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)視頻腦電監(jiān)測(cè)，驚厥發(fā)作最早出現(xiàn)時(shí)間為生后11.4h，末次驚厥發(fā)作最遲出現(xiàn)為生后49.7h。雖然急性腦損傷引起的驚厥發(fā)作有自發(fā)消失的傾向，但其預(yù)后不一定良好。Tekgul H等[16]在89例有驚厥發(fā)作的足月兒中發(fā)現(xiàn)77例可以明確病因，全腦性缺氧缺血性腦病、局灶性缺氧缺血性腦病和顱內(nèi)出血最為常見，其中全腦性缺氧缺血性腦病的患者死亡率最高，預(yù)后也最差。

由代謝和（或）遺傳原因引起的新生兒驚厥發(fā)作（如新生兒癲癇）則可能在出生后的不同時(shí)間出現(xiàn)，其驚厥發(fā)作不再自發(fā)地消失，它們對(duì)治療的反應(yīng)和長(zhǎng)期預(yù)后取決于具體的潛在分子病理[17]。其中常見的包括KCNQ2、KCNQ3基因引起的離子通道病和ARX基因引起的嬰兒早期癲癇性腦病。

同時(shí)也有研究表明，不僅原發(fā)性癲癇可表現(xiàn)為新生兒驚厥發(fā)作，反復(fù)和長(zhǎng)時(shí)間的新生兒期驚厥發(fā)作也可能增加其發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

4 新生兒驚厥的治療

新生兒驚厥的治療手段并不多，目前仍以藥物治療為主，一線藥物為苯巴比妥[19]。苯巴比妥可以抑制γ-氨基丁酸A受體（GABAA）的活性，從而阻止谷氨酸的釋放，抑制神經(jīng)興奮的傳遞，最終減少驚厥的發(fā)作[20]。苯巴比妥已被證實(shí)能治療各種病因引起的新生兒驚厥，但不能完全控制驚厥發(fā)作。通過(guò)腦電圖的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其控制率為43%。其他也有研究證實(shí)苯巴比妥能控制70%的臨床發(fā)作[21]。但專門針對(duì)新生兒的臨床試驗(yàn)卻很少。動(dòng)物研究提示苯巴比妥可能導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[22]，同時(shí)Maitre NL等[23]也發(fā)現(xiàn)2歲時(shí)暴露于苯巴比妥的患者比左乙拉西坦更容易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育落后。因此謹(jǐn)慎使用苯巴比妥是必要的。

二線藥物有苯妥英鈉、苯二氮卓類（地西泮、勞拉西泮、氯硝西泮和咪達(dá)唑侖等）、左乙拉西坦、利多卡因、托吡酯、布美他尼。苯妥英鈉在療效方面與苯巴比妥相當(dāng)。但是苯妥英鈉通過(guò)肝腎代謝，當(dāng)患者有肝腎功能損害時(shí)，應(yīng)該減少其用量。苯二氮卓類藥物通常有心肺功能抑制作用，因此在新生兒人群中使用較少。咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜效果較好，可用于控制在驚厥持續(xù)狀態(tài)，但是需確?；颊吆粑h(huán)功能良好。左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥，其結(jié)合靶點(diǎn)為突觸囊泡蛋2A（SV2A），該蛋白在整個(gè)大腦中表達(dá)區(qū)域參與神經(jīng)遞質(zhì)的胞吐作用[24]。左乙拉西坦的安全性高，不良反應(yīng)少，僅有少數(shù)報(bào)道指出，可能出現(xiàn)輕微的血小板減少、情緒激惹等表現(xiàn)。其臨床療效也較好，有部分研究發(fā)現(xiàn)其控制驚厥發(fā)作的總體有效率為30%～ 86%[25-26]。但是其療效仍然缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。利多卡因、托吡酯、布美他尼在新生兒人群中研究相對(duì)更少，一般作為最后的用藥選擇。

現(xiàn)在除了藥物治療，還有一些非藥物治療（如亞低溫治療）在臨床中也有廣泛的運(yùn)用。亞低溫治療不僅可以顯著減少驚厥的發(fā)作，還有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[27-28]。

5 總結(jié)

評(píng)估新生兒驚厥的治療效果并不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)。驚厥發(fā)作很難識(shí)別，腦電圖的變化很大，臨床表現(xiàn)也不同，不同病因?qū)е碌捏@厥發(fā)作有的會(huì)自發(fā)消失，有的卻又不斷反復(fù)。需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)支持臨床的診斷和治療。

分析以往的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)合我們對(duì)新生兒驚厥發(fā)作的病因及病程的識(shí)別，有助于加深我們對(duì)新生兒驚厥的認(rèn)識(shí)。目前對(duì)于新生兒驚厥藥物治療的臨床研究相當(dāng)不足。雖然研究個(gè)別藥物對(duì)新生兒驚厥發(fā)作的影響可能并不理想地轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，但是可以對(duì)今后的臨床試驗(yàn)提供了更多可能的方案。

新生兒驚厥這類疾病位于新生兒科和神經(jīng)科的交界處，在以往并沒有得到足夠的關(guān)注和充分的研究。但是隨著人們對(duì)于此類患者的關(guān)注和更多臨床試驗(yàn)的開展，最終實(shí)現(xiàn)分子病因?qū)W的診斷及針對(duì)性的干預(yù)治療，為醫(yī)生提供更好的診治依據(jù)，為此類患者提供更高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。

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