參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析Δ

吳科銳，羅景山，吳江鳳，何天明，譚黎鑫，李先濤（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州50405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州 50006）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種原因尚不明確的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥疾病，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)性腹痛、腹瀉及黏液膿血便[1]。目前，西醫(yī)治療UC的藥物主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑；雖然起效快，但存在副作用大、個(gè)體療效差異大、易復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)多等不足。中醫(yī)認(rèn)為，UC的主要病機(jī)是脾胃受損，濕困脾土致腸道功能失司，病位在腸[2]。參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，為臨床常用健脾滲濕方，多用于治療消化系統(tǒng)疾病，如UC、消化性潰瘍等[3]。

目前，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC能提高臨床療效、降低復(fù)發(fā)率，但各個(gè)研究樣本量較小，結(jié)果報(bào)道差異大，說服力低，且目前尚未見參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC的臨床療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文，無(wú)論是否采用盲法均納入。

1.1.2 研究對(duì)象 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組發(fā)布的《中國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見》[4]等國(guó)內(nèi)認(rèn)可的UC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，組間基線資料均具有可比性；患者年齡與性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予氨基水楊酸制劑治療，主要有柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪鈉等，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)散治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②Sutherland疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）評(píng)分；③血清細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素17（IL-17）、IL-23。其中，①為主要指標(biāo)，②③為次要指標(biāo)。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)制訂的2001年版《對(duì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》[5]及2007年版《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見》[1]判定療效，分為顯效（或完全緩解）、有效和無(wú)效。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）非RCT，如病例報(bào)告、回顧性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、藥理學(xué)研究、藥動(dòng)學(xué)研究、基礎(chǔ)研究、臨床綜述類文獻(xiàn)等；2）研究對(duì)象同時(shí)合并有其他疾病的文獻(xiàn)；3）干預(yù)措施與目標(biāo)干預(yù)措施不一致的文獻(xiàn)；4）重復(fù)發(fā)表或資料無(wú)法提取的文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2016年7月1日。中文檢索詞：“參苓白術(shù)”“參苓白術(shù)散”“參苓白術(shù)顆粒”“參苓白術(shù)湯”“潰瘍性結(jié)腸炎”“炎癥性腸病”“慢性結(jié)腸炎”；英文檢索詞：“Shenling baizhu”“Shenling baizhu powder”“Shenling baizhu san”“Shenling baizhu particles”“Shenling baizhu granules”“Shenling baizhu decoction”“Ulcerative colitis”“Inflammatory bowel disease”“Chronic colitis”。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行，以CBM為例——中文檢索式：（“潰瘍性結(jié)腸炎”O(jiān)R“炎癥性腸病”O(jiān)R“慢性結(jié)腸炎”）AND（“參苓白術(shù)”O(jiān)R“參苓白術(shù)散”O(jiān)R“參苓白術(shù)湯”O(jiān)R“參苓白術(shù)顆粒”）；英文檢索式：（“Ulcerative colitis”O(jiān)R“Inflammatory bowel disease”O(jiān)R“Chronic colitis”）AND（“Shenling baizhu”O(jiān)R“Shenling baizhu powder”O(jiān)R“Shenling baizhu san”O(jiān)R“Shenling baizhu decoction”O(jiān)R“Shenling baizhu granules”）。

1.4 文獻(xiàn)篩查、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)檢索完畢后，按照設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，再進(jìn)行納入研究資料提取、研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有歧義，與第三方討論解決。采用Excel表格提取資料，具體內(nèi)容包括文獻(xiàn)題目及作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量基本信息、研究一般資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。按照Corchane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目包括：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；2）分配隱藏；3）對(duì)受試者及研究人員施盲；4）對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲；5）不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；6）選擇性報(bào)道；7）其他偏倚。各條目以“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）；計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，給出各指標(biāo)效應(yīng)值及95%置信區(qū)間（CI）。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，說明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的，則采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析納入研究的發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩查結(jié)果

初檢獲得769篇文獻(xiàn),其中CJFD 335篇，CBM 142篇，VIP 111篇，萬(wàn)方181篇，通過篩查重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀文獻(xiàn)題目及摘要初篩，閱讀文獻(xiàn)全文重篩，共剔除文獻(xiàn)755篇，最終納入14篇（項(xiàng)）研究[6-19]。

2.2 納入研究基本信息

14項(xiàng)研究涉及1 177例患者。納入研究樣本量為30～118例，療程為28～84 d。所有研究均報(bào)道了總有效率，3項(xiàng)研究報(bào)道了Sutherland DAI評(píng)分[8，11，19]，5項(xiàng)研究報(bào)道了血清細(xì)胞因子水平[9，11，16，18-19]。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

14項(xiàng)研究均為RCT。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Bias risk chart

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 14項(xiàng)研究均報(bào)道了總有效率[6-19]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.40，95%C（I2.44，4.74），P＜0.001]。

圖2 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of total response rate in 2 groups

2.4.2 Sutherland DAI評(píng)分 3項(xiàng)研究報(bào)道了Sutherland DAI評(píng)分[8，11，19]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者Sutherland DAI評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.31，95%C（I－2.07，－0.56），P＜0.001]。

圖3 兩組患者Sutherland DAI評(píng)分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of Sutherland DAI score in 2 groups

2.4.3 細(xì)胞因子水平 5項(xiàng)研究報(bào)道了血清中TNF-α水平[9，11，16，18-19]，4 項(xiàng)研究報(bào)道了 IL-17、IL-23 水平[9，11，18-19]，Meta分析結(jié)果見表1。

表1 細(xì)胞因子水平的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis of cytokine levels

2.5 發(fā)表偏倚分析

選取總有效率為指標(biāo)，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖4。由圖4可知，各研究散點(diǎn)分布不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能。

圖4 總有效率的倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of total response rate

2.6 安全性

所有納入研究均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，由于納入研究數(shù)據(jù)較少，尚不清楚參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC是否會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。

3 討論

氨基水楊酸制劑是治療輕、中度UC或重度UC最常用藥物，而參苓白術(shù)散被臨床廣泛用于治療病機(jī)符合脾胃虛弱的各類消化系統(tǒng)疾病。現(xiàn)代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也已證明，參苓白術(shù)散用于炎癥性腸病有一定的治療作用[20]。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC的療效，結(jié)果共納入14項(xiàng)RCT，合計(jì)1 177例患者。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，Sutherland DAI評(píng)分、血清中TNF-α、IL-17和IL-23水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC比單用氨基水楊酸制劑療效更好，可以顯著降低患者Sutherland DAI評(píng)分和血清中相關(guān)細(xì)胞因子水平。倒漏斗圖結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)分布對(duì)稱性不佳，表明納入研究存在發(fā)表偏倚的可能。此外，納入研究中還有2項(xiàng)研究報(bào)道了隨訪情況，何昌能[6]報(bào)道了治療后6個(gè)月的復(fù)發(fā)率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）；楊俊偉[17]在治療后1年內(nèi)，對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者結(jié)腸炎發(fā)作及日排便次數(shù)明顯減少（P＜0.05）。這提示與單純氨基水楊酸制劑相比，參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC可以顯著降低復(fù)發(fā)情況。

本研究存在以下不足：（1）納入研究均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)于未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)無(wú)法獲取。（2）納入研究方法學(xué)質(zhì)量總體較差，僅5項(xiàng)研究說明了具體的隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究采用盲法，其余研究均僅提及隨機(jī)且未進(jìn)行設(shè)盲，可能會(huì)導(dǎo)致在療效指標(biāo)的評(píng)判時(shí)因受試者及研究者主觀因素的影響而造成期望性偏倚；僅1項(xiàng)研究進(jìn)行分配隱藏，不能排除其他研究在研究對(duì)象的確定上存在選擇性偏倚。因此，本研究所得結(jié)論還需謹(jǐn)慎對(duì)待，仍需開展設(shè)計(jì)嚴(yán)格，大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲的高質(zhì)量RCT加以驗(yàn)證。

綜上所述，參苓白術(shù)散聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療UC療效優(yōu)于氨基水楊酸制劑單用，可以顯著降低患者Sutherland DAI評(píng)分和血清中相關(guān)細(xì)胞因子水平。

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