桃紅四物湯加減輔助治療外傷性骨折臨床療效和安全性的系統(tǒng)評價Δ

王曉彤，林海雄，肖志勛，黃冬歡，金遠林，黃楓#（.廣州中醫(yī)藥大學附屬深圳市寶安中醫(yī)院（集團），廣東深圳 58；.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣州 50405；.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣州50405）

桃紅四物湯始見于《醫(yī)宗金鑒》，由桃仁、紅花、熟地、白芍、當歸、川芎組成，具有養(yǎng)血活血之功，是骨折早期治療的經典方劑?！动冡t(yī)大全》云“有跌傷骨折，宜活血化瘀為先，血不活則瘀不去，瘀不去則骨不能接也”，闡述了活血化瘀在骨折早期的重要意義[1]。創(chuàng)傷骨折對血液流變學的影響較大，血液流變學的變化反過來影響著骨折的病情發(fā)展，也是炎癥及其他變化出現的核心機制[2]。研究發(fā)現，桃紅四物湯能改善血液流變學異常及微循環(huán)障礙，改善患肢局部的血液供應狀態(tài)，促進骨折愈合，減少血瘀及并發(fā)癥的產生[3]。Meta分析亦發(fā)現，相對西藥而言，中藥內服治療新鮮骨折可提高有效率，縮短骨折臨床愈合時間[4]。然而，已有的研究并沒有針對具體方藥及血液流變學、炎癥反應進行分析。鑒于此，本研究擬采用Meta分析的方法，對骨折整復后口服桃紅四物湯加減治療外傷性骨折的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）或臨床對照試驗，排除橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究等。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 影像學檢查診斷為骨折的患者，有外傷史，病程48 h以內，且未采用其他藥物和手術治療。排除標準：①合并內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心、肝、腦、腎等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者；②哺乳或妊娠期婦女、小兒（年齡＜18歲）；③腫瘤、結核、內分泌代謝性骨病等所致的病理性骨折；④開放性損傷及并發(fā)感染者；⑤長期服用免疫抑制劑、激素類或止痛藥的患者?；颊吣挲g、性別和骨折部位不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予骨折整復治療以達到影像學復位，骨折整復治療包括閉合手法復位、小夾板/石膏外固定、骨牽引等非手術復位、外固定療法等；試驗組患者在對照組治療基礎上加服桃紅四物湯加減治療。

1.1.4 結局指標 療效指標包括臨床總有效率、癥狀體征積分、紅細胞沉降率、全血黏度、血漿黏度、血細胞比容、紅細胞電泳時間；安全性指標為胃腸道反應（包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉）發(fā)生率。癥狀體征積分在治療后第7天評分，參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》將主要癥狀體征按照病情從輕到重分為0、2、4、6分，主要包括疼痛、腫脹、瘀斑、局部壓痛。癥狀體征積分改善率＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%；臨床總有效率＝積分改善率≥30%的患者例數/總例數×100%。

1.2 文獻檢索策略

以“桃紅四物湯”并且“外傷性骨折”為主題，檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）；以“桃紅四物湯”與“外傷性骨折”為全字段，檢索萬方數據庫；以“桃紅四物湯”AND“外傷性骨折”為全字段，檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）。PubMed檢索式：（（traumatic fracture[All Fields]OR fracture[All Fields]）AND（“Taohongsiwutang”[MeSH Terms]OR“Taohongsiwu”[All Fields]OR“Taohongsiwu decoction”[All Fields]）AND（clinical[Title/Abstract]AND trial[Title/Abstract]OR clinical trial[MeSH Terms]OR clinical trial[Publication Type]OR random＊[Title/Abstract]OR ramdom allocation[MeSH Terms]OR therapeutic use[MeSH Subheading]））。檢索時限為各數據庫建庫起至2016年5月1日。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位研究者分別獨立檢索文獻，按照納入與排除標準篩選，遇到分歧進行討論，若不能達成統(tǒng)一意見，通過請教指導老師解決。納入研究提取第一作者、發(fā)表年份、干預方式、干預時間、結局指標等信息，并采用Cochrane協作網推薦的評價方法[5]進行風險評估，包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數據進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為效應量；連續(xù)性變量采用標準差（MD）及其95%CI作為效應量。采用χ2檢驗評估異質性，用I2估計異質性大小。如果各研究間無統(tǒng)計學異質性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，首先分析異質性的原因，然后采用隨機效應模型進行Meta分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得104篇研究，其中CJFD 84篇、CBM 7篇、萬方11篇、PubMed 2篇，經NoteExpress V3.2.0軟件查重后剩余89篇，閱讀題目及摘要，篩選出30篇，按照納入與排除標準進行全文閱讀篩選，最終納入9篇（項）研究，共計929例患者[6-14]。

2.2 納入研究基本信息

納入研究樣本量為29～105例，年齡為22～58歲。對照組患者均采用骨折整復治療，試驗組中李瑩[10]未注明桃紅四物湯的每日用法；其余均采用桃紅四物湯1劑，qd，早晚服用[6-9，11-14]，療程為7～28 d。

2.3 方法學質量

6項研究為RCT，采用合適的隨機方法[7-9，11-12，14]；3項研究為臨床對照研究，在選擇偏倚方面（隨機序列產生）存在不確定性偏倚，但均明確指出兩組患者基線可比[6，10，13]。納入研究偏倚風險見圖 1。

圖1 偏倚風險圖Fig 1 Bias risk chart

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 9項研究報道了臨床總有效率[6-14]，Meta分析結果見圖2。由圖2可知，試驗組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.35，95%Cl（1.24，1.47），P＜0.01]。按療程不同進一步行亞組分析，結果發(fā)現不同療程下試驗組患者臨床總有效率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義[28 d：RR＝1.27，95%Cl（1.15，1.41），P＜0.001；14 d：RR＝1.36，95%C（l1.21，1.53），P＜0.001；7 d：RR＝1.49，95%C（l1.18，1.89），P＜0.001]。同時也發(fā)現，原合并結果的異質性主要來源于療程7 d的結果（P＝0.03，I2＝67%）。

圖2 兩組患者臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of clinical total response rate in 2 groups

2.4.2 癥狀體征積分 4項研究報道了癥狀體征積分[6，11，13-14]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.09，I2＝53%），采用隨機效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者癥狀體征積分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－5.50，95%C（l－6.45，－4.54），P＜0.001]。按療程不同進一步行亞組分析，結果發(fā)現不同療程下試驗組患者癥狀體征積分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義[28 d：RR＝－5.61，95%Cl（－7.04，－4.18），P＜0.001；14 d：MD＝－6.10，95%Cl（－6.99，－5.20），P＜0.001；7 d：MD＝－4.15，95%Cl（－5.42，－2.88），P＜0.001]。同時，各個療程異質性?。↖2＝0），參考價值較高。

圖3 兩組患者癥狀體征積分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of sign and symptom integral in 2 groups

2.4.3 全血黏度 4項研究報道了全血黏度[8-10，13]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.001，I2＝81%），采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者全血黏度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－1.03，95%C（l－1.11，－0.95），P＜0.001]。按療程不同進一步行亞組分析，結果發(fā)現不同療程下試驗組患者全血黏度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[28 d：MD＝－0.98，95%CI（－1.04，－0.92），P＜0.001；14 d：MD＝－0.80，95%CI（－1.03，－0.57），P＜0.001；7 d：MD＝－1.08，95%C（l－1.11，－1.04），P＜0.001]。

2.4.4 其他 紅細胞沉降率、血漿黏度、血細胞比容及紅細胞電泳時間的Meta分析結果見表1。由表1可知，試驗組患者紅細胞沉降率[MD＝－13.78，95%Cl（－15.97，－11.60），P＜0.01]、血漿黏度[MD＝－0.24，95%C（l－0.27，－0.21），P＜0.01]、血細胞比容[MD＝－12.12，95%Cl（－13.37，－10.86），P＜0.01]和紅細胞電泳時間[MD＝－7.12，95%Cl（－7.88，－6.35），P＜0.01]顯著低于/少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。

圖4 兩組患者全血黏度的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of whole blood viscosity in 2 groups

表1 紅細胞沉降率、血漿黏度、血細胞比容和紅細胞電泳時間的Meta分析結果Tab 1 Meta-analysis of erythrocyte sedimentation，plasma viscosity，hematocrit and erythrocyte electrophoresis

2.4.5 安全性 2項研究報道了胃腸道不良反應發(fā)生率[7，14]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＞0.05，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者胃腸道不良反應發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝5.59，95%Cl（1.30，24.14），P＝0.02]。按照不良反應類型進一步行亞組分析，結果發(fā)現兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率[RR＝6.91，95%Cl（0.90，53.03），P＝0.06]、腹痛腹瀉發(fā)生率[RR＝4.27，95%Cl（0.51，35.48），P＝0.18]比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

圖5 兩組患者胃腸道不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinalADR in 2 groups

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

敏感性分析發(fā)現，各結局指標在逐一排除文獻后，結論基本一致，提示本研究結果穩(wěn)定。以臨床總有效率為指標繪制倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，詳見圖6。由圖6可知，各研究散點分布基本對稱，表明本研究無明顯的發(fā)表偏倚。

圖6 臨床總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of clinical total response rate

3 討論

中醫(yī)對骨折的病因病機及治療積累了豐富的經驗，認為氣滯血瘀是骨折的病機核心，活血化瘀、祛瘀生新是治療骨折的基本原則[15]。桃紅四物湯以祛瘀為核心，輔以養(yǎng)血、行氣，常用于治療骨折，既能活血化瘀而又不傷血[16]。

骨折早期的氣血瘀滯在血液流變學上表現為血液處于高濃、黏、聚、凝狀態(tài)，從而影響血液流動和組織血流灌注，甚至影響骨痂形成[17]。全血黏度、血漿黏度反映了血液及其有形成分的流動性、變形性和聚集性變化，其升高提示血液的高凝狀態(tài)[18]。血細胞比容反映了血液濃縮程度，其增加反映了血液的濃縮[18]。紅細胞電泳時間延長，表示紅細胞和血小板所帶負電荷減少，紅細胞相互聚集，血液黏度升高[18]。紅細胞沉降率是反映創(chuàng)傷嚴重程度及預后的一個指標，與紅細胞間的聚集力有關，紅細胞間的聚集力越大，紅細胞沉降率就越快。骨折后，組織的應激導致纖維蛋白原和球蛋白等的增高[19]，同時破裂細胞、骨髓脂肪小滴等通過微循環(huán)進入血液，改變了炎癥反應及紅細胞的聚集力，致使紅細胞沉降率加快[20-21]。

本次Meta分析結果發(fā)現，試驗組患者總有效率和胃腸道不良反應發(fā)生率顯著高于對照組，癥狀體征積分、紅細胞沉降率、全血黏度、血漿黏度、血細胞比容、紅細胞電泳時間均顯著低于/少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這說明桃紅四物湯加減輔助治療外傷性骨折可以顯著提高骨折的臨床療效，降低患者炎癥反應，改善血液流變學。按照不同療程進行亞組分析發(fā)現，7 d療程總有效率最高；14 d療程的癥狀體征積分和7 d療程的全血黏度降低最明顯。

本研究存在以下局限性：（1）3項研究沒有提到隨機分組[6，10，13]，所有研究對分配隱藏和盲法方面均存在不確定性偏倚[6-14]；（2）任萬明等[13]的研究提到骨折整復后予常規(guī)藥物治療，但并沒有提及是抗感染藥物或是其他藥物，可能符合臨床實際，但未闡明；（3）陶熙等[6]的研究中骨折整復后予院內藥物敷貼，可能對癥狀體征積分有一定影響；（4）總有效率、全血黏度顯示不同療程可能影響異質性，甚至是結果，需進一步提供大樣本的不同療程療效評價，使結論更加嚴謹；（5）安全性方面，僅李向陽等[7]和蔡國雄等[14]報道了胃腸道不良反應發(fā)生率，但僅提及對癥處理好轉，未提及具體措施，無法排除其他藥物干擾。因此，本研究結論需謹慎對待，期待更多規(guī)范化的多中心、大樣本RCT深入分析，提供更嚴謹和高質量的結論，為臨床提供參考。

綜上所述，桃紅四物湯加減輔助治療外傷性骨折可以顯著提高臨床療效，降低患者炎癥反應，改善血液流變學，但會加重患者胃腸道反應。

[1]李秀秀，金中義，金福厚.桃紅四物湯促進骨折愈合的實驗研究進展[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（10）：79-81.

[2]包杭生，李逸群，涂澤松.血液流變學在骨傷科疾病中的應用[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2010，18（10）：67-69.

[3]王威，廖蘇平，危蕾.桃紅四物湯對上肢閉合性骨折早期血液流變學和炎癥因子水平的影響[J].中藥材，2014，37（2）：361-362.

[4]張春玲，阮震寰，張樂，等.中藥內服治療新鮮骨折的Meta分析[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20（6）：204-211.

[5]Julian PH，Sally G.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[EB/OL].[2016-04-10].http：//www.cochrane.org/resources.

[6]陶熙，賀前松.外傷性骨折初期桃紅四物湯治療效果研究[J].西南國防醫(yī)藥，2016，26（3）：303-304.

[7]李向陽，周曉慶，禹曉東.桃紅四物湯配合手法復位與固定治療上肢閉合性骨折及對炎性因子與預后的影響分析[J].陜西中醫(yī)，2015，36（3）：310-312.

[8]王金泉.桃紅四物湯加味對外傷性骨折患者術后愈合及血液流變學指標的影響[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2015，24（31）：3461-3463.

[9]劉文勇.桃紅四物湯治療初期外傷性骨折的臨床研究觀察[J].按摩與康復醫(yī)學，2015，6（14）：52-53.

[10]李瑩.桃紅四物湯對手外傷性指骨骨折初期療效觀察分析[J].現代養(yǎng)生，2014，9（8）：248-249.

[11]王海都.桃紅四物湯對初期外傷性骨折的臨床研究觀察[J].內蒙古中醫(yī)藥，2014，33（27）：25.

[12]吳志紅.桃紅四物湯對外傷性骨折初期的臨床價值分析[J].當代醫(yī)學，2014，20（29）：148-149.

[13]任萬明，朱義用.桃紅四物湯對外傷性骨折初期的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（25）：502-503.

[14]蔡國雄，鐘強，張雄輝，等.桃紅四物湯對閉合性脛腓骨干骨折早期IL-1、IL-6、TNF-α的影響[J].新中醫(yī)，2012，44（6）：94-96.

[15]馮興華.桃紅四物湯對外傷性骨折初期的臨床療效觀察[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2007，15（4）：31-33.

[16]方楚權，張澤宇，魏小賓，等.加味桃紅四物湯降低骨折傷肢骨筋膜室內壓的臨床研究[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2011，28（5）：475-477.

[17]林梓凌，周慶慶，黃楓，等.活血祛瘀法對大鼠微動應力內固定模型早期骨痂生長的影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2010，18（10）：5-7.

[18]王鴻利.實驗診斷學[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：120-130.

[19]趙峰，王小莉，周盛杰.骨折內固定術后血沉變化原因的探討[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2010，7（32）：7-9.

[20]王德華.骨傷科患者的血沉變化及臨床意義[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（12）：255.

[21]侯家玉.中藥藥理學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002：140-143.