米非司酮治療中國(guó)女性圍絕經(jīng)期異常子宮出血有效性的Meta分析Δ

廖彬池，茅群霞（1.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局高級(jí)研修學(xué)院，北京100073；2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081）

圍絕經(jīng)期子宮異常出血，即圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血，是一類(lèi)常見(jiàn)的婦科病。該病好發(fā)年齡為40～55歲，約50%的圍絕經(jīng)期婦女可能患該病。其主要原因是由于卵巢功能衰退導(dǎo)致的異常子宮出血，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、周期紊亂等，并導(dǎo)致不同程度的貧血，嚴(yán)重者甚至可能出現(xiàn)休克。該病的治療原則包括止血、調(diào)節(jié)周期、減少經(jīng)量，使患者平穩(wěn)度過(guò)絕經(jīng)期。治療措施包括診斷性刮宮（以下簡(jiǎn)稱“診刮”）和服用性激素，如孕激素、雌激素、抗雄激素等。診刮可明確子宮內(nèi)膜有無(wú)病變，但不能有效預(yù)防復(fù)發(fā)；服用孕激素容易發(fā)生突破性出血等不良反應(yīng)，故現(xiàn)有的治療方法效果均欠理想。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，小劑量米非司酮治療該病有一定效果，相當(dāng)部分圍絕經(jīng)期患者服藥3～6個(gè)月后出現(xiàn)永久絕經(jīng)[1-49]，但各研究樣本量偏小，所得結(jié)論參考價(jià)值有限，且其使用劑量、有效性和安全性等仍未得到統(tǒng)一。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了米非司酮治療我國(guó)婦女圍絕經(jīng)期異常子宮出血的有效性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限定是否采用盲法，文獻(xiàn)限定為中文核心期刊發(fā)表的論文（包括所有科技核心和遴選期刊）。

1.1.2 研究對(duì)象 圍絕經(jīng)期并接受異常子宮出血治療的婦女，年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 在不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的研究中，試驗(yàn)組患者給予高劑量米非司酮治療，對(duì)照組給予低劑量米非司酮治療；在米非司酮與其他藥物療效比較的研究中，試驗(yàn)組患者給予米非司酮治療，對(duì)照組給予其他藥物治療。所有療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 以患者接受治療后是否有效（有效率）作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。有效——治療后至少出現(xiàn)以下一類(lèi)情況：子宮無(wú)出血、僅少量的規(guī)律性出血、停藥后閉經(jīng)、治療后月經(jīng)稀發(fā)或恢復(fù)正常、月經(jīng)量明顯減少、經(jīng)期縮短；無(wú)效——治療前后出血量及時(shí)間無(wú)明顯改變甚至惡化或隨訪期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[41]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、評(píng)論或經(jīng)驗(yàn)交流型的文章；②相關(guān)信息不全的文章；③無(wú)法得到全文的文獻(xiàn)；④雖然使用了米非司酮，但治療時(shí)聯(lián)合了其他藥物；⑤使用了不同劑量的米非司酮，但劑量分組與本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)不相符的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括“米非司酮”“圍絕經(jīng)期宮血”“功血”“宮血”“功能性子宮出血”。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2016年11月18日，并對(duì)檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充查閱。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究員分別檢索文獻(xiàn)并獨(dú)立篩選，如在篩選過(guò)程中出現(xiàn)不一致的情況，請(qǐng)教其他人協(xié)商解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提到的隨機(jī)、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局資料、基線比較等內(nèi)容進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，每一個(gè)方面都以A（充分）、B（部分符合或不清楚）、C（不充分或未使用）表述。如果5個(gè)方面都是A，那么該文獻(xiàn)質(zhì)量為A級(jí)；如果有一個(gè)方面是C，則該文獻(xiàn)為C級(jí)；其余情況均視為B級(jí)。兩位研究者分別提取文獻(xiàn)內(nèi)容，具體包括作者、發(fā)表年份、樣本量、結(jié)局變量、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。采用q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各研究間的異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，在單個(gè)研究OR值的基礎(chǔ)上采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并OR值及其95%置信區(qū)間（CI）。如果P≥0.1且I2≤50%，則提示納入研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，提示納入研究間存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來(lái)源，并對(duì)存在異質(zhì)性的亞組數(shù)據(jù)采用逐步剔除法進(jìn)行敏感性分析。采用Begg’s漏斗圖和Egger’s檢測(cè)評(píng)估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。設(shè)立檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略，初檢獲得839篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀摘要和標(biāo)題進(jìn)行篩選，剔除了741篇明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀剩余文獻(xiàn)，剔除了49篇文獻(xiàn)，最終共納入49篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)5 082例患者[1-49]。納入研究樣本量為40～500例，療程為1～6個(gè)月，隨訪時(shí)間為3～18個(gè)月。14項(xiàng)研究比較了不同劑量米非司酮的療效，涉及的高劑量組（劑量為12.5 mg/d）患者為629例，低劑量組（劑量≤6.5 mg/d）患者為 632 例[9-11，17-21，26-27，32，39-41]；35 項(xiàng)研究比較了米非司酮與其他藥物的療效[1-8，12-16，22-25，28-31，33-38，42-49]，其中采用米非司酮治療的患者為1 927例，采用其他藥物治療的為1 894例。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究中，4篇綜合評(píng)級(jí)為C級(jí)，其中3篇為基線比較不充分或未使用[8，40，42]，1篇未使用盲法[12]，其余45篇綜合評(píng)級(jí)均為B級(jí)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 不同劑量米非司酮治療效果比較 14項(xiàng)研究報(bào)道了有效率[9-11，17-21，26-27，32，39-41]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.088，I2＝36.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，高劑量組患者有效率顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.13，95%CI（1.53，2.97），P＜0.001]。

圖1 不同劑量米非司酮治療有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of response rate of different doses of mifepristone

2.3.2 米非司酮對(duì)比孕酮類(lèi)藥物 23項(xiàng)研究報(bào)道了有效率[1-2，4-6，12-13，18，24，28-29，31，33-38，42-46]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.003，I2＝50.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類(lèi)藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝6.05，95%C（I3.92，9.34），P＜0.001]。

圖2 米非司酮對(duì)比孕酮類(lèi)藥物治療有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of response rate of mifepristone vs.progesterone drug

2.3.3 米非司酮對(duì)比雌激素類(lèi)藥物 12項(xiàng)研究報(bào)道了有效率[3，8，14-16，22-23，25，30，47-49]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝86.6%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.52，95%CI（0.45，5.16），P＝0.499]。

圖3 米非司酮對(duì)比雌激素類(lèi)藥物治療有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of response rate of mifepristone vs.estrogen drug

2.4 安全性

納入研究?jī)H有部分患者出現(xiàn)惡心、乏力、下腹痛、頭暈、乳房脹、頭痛、嘔吐等，且發(fā)生率低，癥狀較輕微，無(wú)需處理。所有研究均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，由于納入研究數(shù)據(jù)較少，因此未進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

2.5 敏感性分析

針對(duì)米非司酮對(duì)比其他藥物治療圍絕經(jīng)期子宮異常出血的研究，采用逐個(gè)排除的方法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類(lèi)藥物組 [OR＝4.81，95%CI（3.61，6.40），P＜0.001]和雌激素類(lèi)藥物組[OR＝0.35，95%CI（0.13，0.98），P＝0.046]。

2.6 發(fā)表偏倚分析

圖4～6分別顯示的是不同劑量米非司酮及米非司酮對(duì)比其他藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血療效的Begg’s漏斗圖（圖中的橫坐標(biāo)是每一個(gè)獨(dú)立研究OR值對(duì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤；縱坐標(biāo)是每一個(gè)獨(dú)立研究OR值的對(duì)數(shù)值）。由Egger’s檢驗(yàn)可知，尚未發(fā)現(xiàn)兩組資料存在發(fā)表偏倚，不同劑量米非司酮治療效果比較研究的t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為2.01，P＝0.068；米非司酮與孕酮類(lèi)藥物治療效果比較研究的t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為0.67，P＝0.509；米非司酮與雌激素類(lèi)藥物治療效果比較研究的t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為－0.52，P＝0.618。

圖4 不同劑量米非司酮治療有效率的發(fā)表偏倚分析結(jié)果Fig 4 Results of publication bias of response rate of different doses of mifepristone

圖5 米非司酮對(duì)比孕酮類(lèi)藥物治療有效率的發(fā)表偏倚分析結(jié)果Fig 5 Results of publication bias of response rate of mifepristone vs.progesterone drug

圖6 米非司酮對(duì)比雌激素類(lèi)藥物治療有效率的發(fā)表偏倚分析結(jié)果Fig 6 Results of publication bias of response rate of mifepristone vs.estrogen drug

3 討論

米非司酮是直接作用于丘腦-垂體系統(tǒng)導(dǎo)致促性腺激素分泌減少的孕激素拮抗劑，其可抑制卵巢功能，加速卵泡的萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致閉經(jīng)[15]。該藥治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血效果可靠，部分患者服藥后直接進(jìn)入絕經(jīng)期，低劑量口服無(wú)明顯不良反應(yīng)，且其對(duì)子宮肌瘤和子宮腺肌病均有治療作用[2]。

本研究首次對(duì)不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，筆者發(fā)現(xiàn)大部分研究是將米非司酮日劑量12.5 mg與≤6.5 mg進(jìn)行對(duì)比，因此本研究設(shè)定米非司酮12.5 mg/d為高劑量組，≤6.5 mg/d為低劑量組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12.5 mg/d組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明高劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的效果優(yōu)于低劑量。

23項(xiàng)研究報(bào)道了米非司酮對(duì)比孕酮類(lèi)藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的有效率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類(lèi)藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的效果優(yōu)于孕酮類(lèi)藥物，這與顧靜等[50]2012年發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果基本一致。

12項(xiàng)研究報(bào)道了米非司酮對(duì)比雌激素類(lèi)藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的有效率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在敏感性分析中，剔除一部分異質(zhì)性主要來(lái)源的研究后，結(jié)果顯示米非司酮組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明米非司酮對(duì)比雌激素類(lèi)藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的效果尚不明確。

本研究的不足之處在于：（1）由于無(wú)法獲得個(gè)體數(shù)據(jù)，因此對(duì)于一些可能對(duì)效果有潛在影響的因素?zé)o法進(jìn)行分析，比如患者的年齡分布等。（2）由于數(shù)據(jù)所限，本研究未能對(duì)一些體現(xiàn)療效的具體指標(biāo)，比如治療前后卵泡刺激素、黃體生成素水平等進(jìn)行比較和分析。（3）由于安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)相對(duì)不全，因此本文未對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。（4）納入研究有4篇綜合質(zhì)量為C級(jí)，但考慮主要是由于基線對(duì)比信息不足和未使用盲法，這對(duì)本研究的主要結(jié)果影響不大，因此盡可能地保留分析。本研究所得結(jié)論仍需更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究進(jìn)一步豐富相關(guān)證據(jù)。

綜上所述，米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的療效優(yōu)于孕酮類(lèi)藥物，與雌激素類(lèi)藥物相當(dāng)；并且高劑量米非司酮的療效優(yōu)于低劑量。

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