六君子湯加減輔助晚期非小細胞肺癌化療的臨床觀察Δ

李德輝，孫春霞，范煥芳（河北省中醫(yī)院腫瘤二科，石家莊 050011）

肺癌的發(fā)病率和死亡率居男性惡性腫瘤第1位及女性惡性腫瘤的第2位，其中80%患者為非小細胞肺癌（NSCLC）。因早期NSCLC缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者就診時已為晚期，失去手術(shù)時機，故臨床治療以化療為主[1]。紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物為治療NSCLC的首選一線化療方案，但化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對機體免疫功能和骨髓造血功能具有抑制作用，易引發(fā)胃腸道不適、免疫力下降、骨髓抑制等不良反應(yīng)，而降低患者生存質(zhì)量，部分患者甚至因為嚴重毒副反應(yīng)而拒絕化療，以致療效降低[2]。中醫(yī)藥聯(lián)合化療用于晚期NSCLC可降低毒副作用，提高近期腫瘤控制率[3]。中醫(yī)藥強調(diào)辨證施治[4]，但目前肺脾氣虛型肺癌采用中醫(yī)藥聯(lián)合化療的研究較少。為此，在本研究中筆者觀察了六君子湯加減輔助化療用于晚期NSCLC的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月－2016年7月我院收治的118例晚期NSCLC患者，按隨機數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（59例）和對照組（59例）。觀察組男性33例，女性26例；年齡44～76歲，平均（63.75±8.24）歲；病理類型：腺癌29例，鱗癌26例，腺鱗癌4例；TNM分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期34例。對照組男性31例，女性28例；年齡41～75歲，平均（63.28±7.16）歲；病理類型：腺癌27例，鱗癌29例，腺鱗癌3例；TNM分期：Ⅲb期29例，Ⅳ期30例。兩組患者性別、年齡、病理類型、TNM分期等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)檢查確診[5]；（2）經(jīng)CT、磁共振成像（MRI）、彩色多普勒超聲、發(fā)射型計算機斷層掃描（ECT）等檢查，符合TNM分期Ⅲb～Ⅳ期標準[6]；（3）功能狀態(tài)（KPS）評分≥70分；（4）年齡＞18歲但＜80歲，性別不限；（5）預(yù)計生存期＞3個月；（6）符合肺脾氣虛的中醫(yī)辨證分型[7]：咳嗽氣短，痰多色白，神疲乏力，胸悶納少，腹脹便溏，動則汗出，舌質(zhì)淡邊有齒痕，苔白膩，脈細緩或濡滑；（7）初次診斷，既往未行放化療；（8）無化療禁忌，患者依從性好。排除標準：（1）無明確病理診斷者；（2）入組前3個月內(nèi)接受免疫調(diào)節(jié)劑或有免疫缺陷者；（3）嚴重心、肝、腎及凝血機制障礙，不能接受化療者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）嚴重糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝系統(tǒng)疾病者；（6）精神障礙或認知障礙，不能正確理解研究內(nèi)容者。

1.3 治療方法

兩組患者于化療前12、6 h給予醋酸地塞米松片（四川泰華堂制藥有限公司，規(guī)格：0.75 mg/片，批準文號：國藥準字H51020647）15 mg，口服，化療前30 min給予鹽酸苯海拉明注射液（亞邦醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：1 mL∶20 mg，批準文號：國藥準字H32021435）20 mg，肌內(nèi)注射，同時行常規(guī)抑酸、保肝、止吐、水化、利尿等治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予紫杉醇注射液（亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：5 mL∶30 mg，批準文號：國藥準字H20084099）175 mg/m2，靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完，d1，30 min后給予注射用順鉑（山東鳳凰制藥股份有限公司，規(guī)格：20 mg，批準文號：國藥準字 H20056422）25 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1-3；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予六君子湯加減：黨參、黃芪、茯苓、黃精各15 g，白術(shù)、五味子、法半夏、桔梗、橘絡(luò)各10 g，半枝蓮、白花蛇舌草各30 g，炙甘草6 g，氣虛喘咳甚者加西洋參10 g，痰毒瘀結(jié)者加露蜂房、白僵蠶、桃仁各10 g，惡心嘔吐者加旋覆花、赭石各15 g，白細胞降低者加紫河車、女貞子各10 g，水煎至200 mL，每日1劑，早晚分服。兩組均以21 d為1個周期，共治療4個周期。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者化療前后T淋巴細胞亞群水平、腫瘤標志物[癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）、細胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRS21-1）]水平。采用FACSCalibur流式細胞儀（美國BD公司）檢測T淋巴細胞亞群水平；采用電發(fā)光法檢測CEA、SCC-Ag、CYFRS21-1水平（試劑盒均由德國羅氏公司提供）。

1.5 療效判定標準

采用實體瘤療效評價標準（RECIST）[8]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。總有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 毒副反應(yīng)

參照《通用不良事件術(shù)語標準4.0版》[9]（CTCAE v4.0）分為0～Ⅳ度。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者近期總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例（%）]Tab 1 Comparison of short-term efficacies between 2groups[case（%）]

2.2 毒副反應(yīng)

觀察組患者血小板降低、白細胞降低、肝功能異常、消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)損傷發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者化療前后T淋巴細胞亞群水平比較

表2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 2 Comparison of the incidence of toxic reactionbetween 2 groups[case（%）]

化療前，兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。化療后，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于同組化療前，CD8+顯著低于同組化療前，對照組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著低于同組化療前，CD8+顯著高于同組化療前，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者化療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between 2 groups before and after chemotherapy（±s）

表3 兩組患者化療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between 2 groups before and after chemotherapy（±s）

注：與化療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組CD4+/CD8+1.35±0.31 1.63±0.29＊#1.32±0.37 1.11±0.25＊n 59對照組59時段化療前化療后化療前化療后CD4+，%36.06±4.29 40.15±4.79＊#35.95±4.87 32.77±2.97＊CD8+，%28.53±2.79 24.17±1.83＊#28.37±2.17 30.62±2.54＊

2.4 兩組患者化療前后腫瘤標志物水平比較

化療前，兩組患者腫瘤標志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；熀?，兩組患者腫瘤標志物水平均顯著低于同組化療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者化療前后腫瘤標志物水平比較（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of the levels of tumor markers between 2 groups before and after chemotherapy（±s，μg/L）

表4 兩組患者化療前后腫瘤標志物水平比較（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of the levels of tumor markers between 2 groups before and after chemotherapy（±s，μg/L）

注：與化療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組59 n對照組CYFRS21-1 8.37±3.24 2.83±1.39＊#8.22±3.72 4.14±2.18＊59時段化療前化療后化療前化療后CEA 14.85±3.99 8.15±2.85＊#15.02±5.19 10.37±3.24＊SCC-Ag 3.92±1.25 1.30±0.83＊#3.87±1.47 1.89±0.74＊

3 討論

研究顯示，僅有25%～35%的NSCLC患者可行手術(shù)治療，而晚期患者中約有20%可接受放射治療，對大部分不能進行手術(shù)治療的晚期患者來說，化療是延長其生存期的主要途徑[10]。紫杉醇為周期特異性廣譜細胞毒藥物，可抑制微管蛋白正常功能，干擾細胞分裂和增殖。順鉑是廣譜抗腫瘤藥物，可干擾DNA復(fù)制，抑制RNA及蛋白質(zhì)合成，損傷細胞結(jié)構(gòu)。紫杉醇聯(lián)合順鉑具有協(xié)同和疊加作用[11]。薈萃分析顯示，NSCLC患者無論術(shù)前還是術(shù)后化療均可提高生存率，含鉑類化療方案治療NSCLC具有肯定療效，聯(lián)合用藥可提高近期療效、生存率和生存質(zhì)量[12]，但多聯(lián)用藥在增加受益的同時也增加了化療過程中的毒副作用，因此尋找既可增強化療療效，又可減少化療毒副反應(yīng)的輔助藥物和方法就顯得尤為重要。中醫(yī)藥作為治療癌癥的重要輔助手段，辨證論治，根據(jù)患者的癥狀表現(xiàn)和病情發(fā)展，采用適合的方劑加減進行綜合治療，具有降低毒副作用、增加療效的作用[13]。

中醫(yī)認為，肺癌屬“肺積”“息賁”“肺癰”“勞咳”等范疇，多由于機體正氣不足，肺脾虧虛，宣肅、運化失職，痰濕內(nèi)生，氣機不暢，絡(luò)脈受阻，血行凝滯，痰瘀蘊阻為疾，因此中晚期肺癌肺脾氣虛為常見證型，正氣虧虛是肺癌形成和發(fā)展的主要病機，治療宜扶助正氣、固本培元；痰是臟腑病理變化產(chǎn)物，又是致病因素，治療宜將益氣健脾和化痰散結(jié)相結(jié)合[14]。化療可消除癌毒，但難以根除癌毒，肺癌化療后邪毒漸消，但化療可致正氣不足，導(dǎo)致癌毒蟄伏體內(nèi)，成為余毒、伏邪，影響治療效果，化療同時口服扶正抗癌中藥，可提升正氣、清除邪毒[15]。

六君子湯源自《醫(yī)學(xué)正傳》，為健脾益氣的經(jīng)典方劑[16]。本研究所用方劑以六君子湯為基礎(chǔ)方進行加減，方中黨參、黃芪健脾益肺、補中益氣，黃精養(yǎng)陰潤肺、補脾益氣，白術(shù)補脾燥濕，茯苓健脾滲濕，與黨參、黃芪共用可增強補肺脾益氣之功效，五味子斂肺止咳，法半夏燥濕化痰，桔梗開肺宣氣，橘絡(luò)通絡(luò)理氣化痰，半枝蓮活血祛瘀抗癌，白花蛇舌草消痛散結(jié)抗癌，甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用益氣健脾、理氣化痰?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪、黨參、五味子等藥物中含有的多糖、皂苷等有效成分具有免疫調(diào)節(jié)作用，可提高T淋巴細胞增殖功能，調(diào)節(jié)外周血CD4+/CD8+，提高免疫功能[17]。黃精中的有效成分黃精多糖可提高放化療動物模型骨髓細胞和各階段造血細胞數(shù)量，提高粒細胞集落刺激因子mRNA表達水平，對造血調(diào)節(jié)因子水平有明確的干預(yù)作用[18]。白術(shù)中的有效成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可改善惡性腫瘤惡病質(zhì)患者的食欲、上臂肌肉周徑、消瘦程度、體力狀況，對MCF7、HepG2、Du145、Colon205、A549和HL-60等癌細胞系均有良好的抑制作用[19]。茯苓多糖可增強荷瘤小鼠免疫應(yīng)答，在體內(nèi)和體外均有較好的抗腫瘤作用[20]。白花蛇舌草和半枝蓮可增強免疫功能、干擾腫瘤細胞能量代謝，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤血管生成，抗腫瘤活性較強，且兩者組合抗癌活性明顯優(yōu)于單一藥材[21]。

本研究結(jié)果顯示，化療后觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于同組化療前，CD8+顯著低于同組化療前，對照組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著低于同組化療前，CD8+顯著高于同組化療前，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，六君子湯加減可改善患者的免疫功能。

CEA為常見的腫瘤標志物之一，對肺癌的診斷敏感性約為60%，其血清水平與肺癌預(yù)后不良相關(guān)，對肺癌預(yù)后具有一定的指導(dǎo)價值；CYFRA21-1為正常細胞癌變時釋放出的細胞角蛋白19的可溶性片段，腫瘤細胞溶解壞死時釋放入血，為肺癌的腫瘤標志物之一，與患者生存期呈負相關(guān)；SCCA-Ag為鱗癌的標志物，可反映腫瘤生長的浸潤性[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?；熀?，兩組患者腫瘤標志物水平均顯著低于同組化療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，六君子湯加減可降低患者腫瘤標志物水平，增強化療效果。安全性方面，觀察組患者血小板降低、白細胞降低、肝功能異常、消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)損傷發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，六君子湯加減可減輕毒副反應(yīng)。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，六君子湯加減用于NSCLC的療效顯著，可改善患者免疫功能，減輕毒副反應(yīng)。由于本研究納入的樣本量較小，中心單一，且未對其作用機制進行研究，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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