短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿高半胱氨酸與尿酸水平相關(guān)性研究

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）作為缺血性卒中的危險預(yù)警信號[1]，一直受到研究者廣泛關(guān)注。有研究表明，尿酸水平與血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，是腦血管病的潛在危險因素[2]。還有研究顯示心血管疾病和缺血性卒中患者血漿中高半胱氨酸（homocysteine，HCY）與尿酸（uric acid，UA）濃度均顯著增加，提示HCY、UA在心腦血管病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[3-4]。目前，TIA患者中HCY、UA水平及二者相關(guān)性報道較少，本研究測定TIA患者血漿HCY、UA水平，并探討二者是否具有相關(guān)性，以期為臨床治療和預(yù)防TIA提供理論依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選取自2015年8月-2016年12月在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，年齡在18～80歲，符合2011年TIA中國專家共識中對TIA的定義[5]，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)TIA患者作為TIA組，對照組為年齡18～80歲且與TIA組年齡、性別相匹配的同期門診隨機健康體檢者。

以上受檢者為山東漢族地區(qū)人群且無血緣關(guān)系，除外妊娠、哺乳期婦女、肝腎功能異常者；心房顫動、心臟功能不全、腦動脈畸形或血管瘤等引起卒中患者；繼發(fā)性高血壓患者；正在服用葉酸、B族維生素、復(fù)合維生素及降尿酸藥物治療者；合并有感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、意識障礙患者及不合作患者。

所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 基本臨床資料收集 采用病例對照研究方法，收集兩組的性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史[6]、吸煙史（既往吸煙數(shù)目在20支/日，且時間長達(dá)3年及以上者）、飲酒史（既往飲用白酒超過300 g/d或啤酒1瓶/日，且時間長達(dá)3年及以上者）[7]、血漿同型半胱氨酸、尿酸水平以及其他生化指標(biāo)等數(shù)據(jù)。

1.3 UA、HCY及其他實驗室指標(biāo)測定 HCY采用熒光免疫法測定，試劑盒由美國雅各布公司生產(chǎn)提供，UA采用比色法測定由上?？扇A生物試劑有限公司提供試劑盒。兩組均于清晨（門診就診患者當(dāng)日，住院患者住院次日）抽取空腹肘靜脈血2 ml加至乙二胺四乙酸抗凝管中，經(jīng)3000 rpm離心10 min，取上清液置于應(yīng)用VITROS3600強生全自動免疫分析儀中進(jìn)行檢測。其他實驗室檢測指標(biāo)（高半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖）于清晨空腹（門診患者當(dāng)日，住院患者次日）取肘靜脈血（抽血前禁食時間不少于8 h）測定。以上操作由檢驗科醫(yī)師進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)資料以SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，所收集計量資料符合正態(tài)分布，用（表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，兩組比較用χ2檢驗。兩因素的相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)性分析；將單因素分析中P值＜0.1的因素均納入多因素分析，采用logistic回歸模型進(jìn)行檢驗，結(jié)果以相對危險度（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05視為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實驗室指標(biāo)的比較 TIA組共納入110例患者，平均年齡（63.74±9.53）歲，其中男性57例（46.21%）；對照組共計115例，平均年齡（63.88±7.72）歲，其中男性56例（44.16%）。

TIA組與對照組糖尿病病史、吸煙史及飲酒史方面無顯著差異；TIA組高血壓病史者構(gòu)成比顯著高于對照組。在實驗室指標(biāo)方面：TIA組與對照組在總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平等方面無顯著差異，TIA組中HCY、UA水平顯著高于對照組（表1）。

2.2 TIA患者血漿HCY、UA二者的相關(guān)性 將TIA組患者血漿HCY、UA水平經(jīng)Pearson相關(guān)分析，得r=0.239，P=0.012，提示二者存在相關(guān)性。

2.3 TIA危險因素多因素分析 以高血壓病史、HCY、UA為自變量，TIA是否發(fā)生作為因變量進(jìn)行多變量Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：尿酸[優(yōu)勢比（odds ratio，OR）1.017，95%CI1.012～1.023，P＜0.001]、HCY（OR1.077，95%CI1.003～1.156，P=0.041）、高血壓病史（OR1.481，95%CI0.791～3.051，P=0.287）。

3 討論

文獻(xiàn)報道，TIA患者90 d內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險高達(dá)10%[8]，TIA也是缺血性卒中重要的可干預(yù)因素[9]，因此，盡快評估TIA相關(guān)危險因素，為預(yù)防TIA進(jìn)展為缺血性卒中有積極意義。TIA與缺血卒中有相似的危險因素和發(fā)病機制，但較后者癥狀時間短暫、恢復(fù)較快，常導(dǎo)致一過性炎性反應(yīng)因子及實驗室指標(biāo)異常[10]。

目前認(rèn)為血漿HCY作為一種含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，可直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞選擇性通透作用，使脂類物質(zhì)沉積，同時滅活血管舒張因子、促進(jìn)血小板聚集、凝血因子活性異常，促進(jìn)腦動脈發(fā)生粥樣硬化[11-14]。當(dāng)出現(xiàn)血壓波動時，可引起動脈狹窄或微栓子脫落，引起TIA頻繁發(fā)作[15]。在本研究中，TIA組HCY水平明顯高于對照組，與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[16]，此外HCY使TIA發(fā)生危險性增加1.08倍，可認(rèn)為血漿HCY水平的升高對TIA的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。

高尿酸水平為痛風(fēng)癥的公認(rèn)危險因素，而UA作為嘌呤和核素的代謝終產(chǎn)物，對腦血管病的發(fā)生、發(fā)展的影響卻未受到足夠重視。關(guān)于UA與卒中關(guān)系存在爭議[17]。國外研究表明UA可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量自由基，刺激血小板5-羥色胺等炎性介質(zhì)產(chǎn)生，降低紅細(xì)胞運動速率致血黏度增高，非可逆性地結(jié)合一氧化氮形成氨基尿嘧啶等不同途徑影響血管內(nèi)膜繼發(fā)動脈病變[18]。此外，LIAO[19]的研究表明高尿酸血癥可使缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險提高1.22倍，認(rèn)為TIA的患者體內(nèi)高UA水平和TIA的發(fā)生有緊密的關(guān)系，嚴(yán)玉萍等[20]提出血尿酸水平可作為評價預(yù)防卒中風(fēng)險及預(yù)測急性卒中預(yù)后轉(zhuǎn)歸的重要因子。相反，盧丹丹[21]研究認(rèn)為，血清尿酸可通過清除自由基降低體內(nèi)氧化-應(yīng)激反應(yīng)，起抗氧化作用以保護(hù)動脈內(nèi)皮細(xì)胞，并可視為缺血性卒中的保護(hù)因素。在本研究中，TIA組UA水平顯著高于對照組，多因素分析顯示UA為TIA危險因素。與大多數(shù)研究結(jié)論相符。

表1 TIA組與對照組一般資料及實驗室指標(biāo)的比較

另外，本試驗發(fā)現(xiàn)TIA患者血漿HCY、UA水平均升高，經(jīng)過Pearson相關(guān)性分析顯示兩者有相關(guān)性，因此認(rèn)為HCY和UA的協(xié)同增高，或共同提高了TIA的危險性。

由于本研究中以就診患者為主，流行病學(xué)病例收集來源較為局限，部分患者以急診或其他科室為第一就診科室，對病情的評估有一定延誤，可能會影響研究結(jié)果。本研究中受檢者尚需長期隨訪，觀察TIA或卒中發(fā)生的情況，以獲得更為翔實的病況分析與研究。

[1] 黃維，畢齊.短暫性腦缺血發(fā)作新進(jìn)展[J].中國卒中雜志，2014，9（10）：874-879.

[2] 魏守超，劉志輝，劉君玲.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與中國山東地區(qū)漢族人群缺血性卒中、高尿酸血癥的相關(guān)性[J].國際腦血管病雜志，2016，24（11）：1004-1009.

[3] 時華鳳.高尿酸、高同型半胱氨酸血癥和冠心病關(guān)系的研究[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（10）：148-149.

[4] YILMAZ M I，STENVINKEL P，SONMEZ A，et al.Vascular health，systemic inflammation and progressive reduction in kidney function;Clinical determinants and impact on cardiovascular outcomes[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2011，26（11）：3537-3543.

[5] 短暫性腦缺血發(fā)作中國專家共識組.短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版（2011年）[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50（6）：530-532.

[6] 蘇健，向全永，呂淑榮，等.成年人體質(zhì)指數(shù)、腰圍與高血壓、糖尿病和血脂異常的關(guān)系[J].中華疾病控制雜志，2015，19（7）：696-700.

[7] 丁一，王育珊，王森路，等.腦血管血流動力學(xué)異常影響因素分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（32）：3923-3927.

[8] KOKUBO Y.Epidemiology of transient ischemic attack[J].Front Neurol Neurosci，2014，33（1）：69-81.

[9] GILES MF，ROTHWELL PM.Risk of stroke early after transient ischaemic attack：a systematic review and meta-analysis.[J].Lancet Neurology，2007，6（12）：1063-1072.

[10] 裴璐璐，方慧，趙璐，等.短暫性腦缺血發(fā)作生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].中國卒中雜志，2015，10（5）：442-446.

[11] Salvador Cruz-Flores.Acute stroke and TIA in the outpatient clinic[J].Med Clin North Am，2017，101（3）：479-494.

[12] KRISHNA S M，TROLLOPE A F，GOLLEDGE J.The relevance of epigenetics to occlusive cerebral and peripheral arterial disease[J].Clinical Science，2015，128（9）：537-58.

[13] 周靜，章成國，等.高同型半胱氨酸與缺血性卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（3）：317-319.

[14] 馮小萌，紀(jì)蒙.糖化白蛋白對糖尿病合并急性腦梗死患者同型半胱氨酸水平的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（6）：110-114.

[15] 喬淑冬，劉娜，樊東升，等.缺血性腦卒中患者吸煙與同型半胱氨酸水平的相互關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（47）：3342-3344.

[16] 張曉虹，柳超萍.短暫性腦缺血發(fā)作與血漿同型半胱氨酸濃度變化的相關(guān)性分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（23）：50-52.

[17] 王錦陽.高尿酸血癥對急性缺血性腦卒中的雙重影響[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（2）：142-145.

[18] ZHANG B，CONG G，NING Y，et al.Is elevated SUA associated with a worse outcome in young Chinese patients with acute cerebral ischemic stroke?[J].BMC Neurology，2010，10（1）：82.

[19] LIAO X P，ZHU H W，ZENG F，et al.The association and interaction analysis of hypertension and uric acid on cardiovascular autonomic neuropathy[J].Journal of Endocrinological Investigation，2015，38（10）：1-8.

[20] 嚴(yán)玉平，伍桂枝.尿酸、高尿酸血癥與缺血性卒中[J].國際腦血管病雜志，2014，22（5）：392-396.

[21] 盧丹丹，侯嵐，魏書艷，等.血清尿酸、膽紅素水平與急性缺血性卒中患者近期轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性[J].國際腦血管病雜志，2016，24（3）：194-197.