阿司匹林對(duì)重癥腦血管病早期發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的影響

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由多種原發(fā)病和誘因作用下發(fā)生的急性呼吸衰竭，以非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥為特征。重癥醫(yī)學(xué)病房收治的患者中早期ARDS發(fā)生率很高，是患者死亡的重要危險(xiǎn)因素[1]。研究顯示血小板功能的激活在急性ARDS發(fā)病過程中起到一定促進(jìn)作用，抗血小板藥物有預(yù)防ARDS的作用[2]。但目前還不清楚卒中發(fā)病前服用抗血小板藥物對(duì)急性腦血管病早期發(fā)生ARDS的影響。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腦血管病中心NICU的患者大部分為新發(fā)重癥腦血管病的患者，本研究對(duì)比了卒中發(fā)病前規(guī)律服用阿司匹林與發(fā)未服用阿司匹林的患者早期（發(fā)病一周內(nèi)）ARDS的發(fā)生率，從而探討服用阿司匹林對(duì)重癥腦血管病早期ARDS發(fā)生率的影響。

1 方法

該研究為前瞻性隊(duì)列研究，納入的患者為2015年2月-2016年4月間連續(xù)收住天壇醫(yī)院腦血管病中心NICU的急性重癥腦血管病患者。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上的，發(fā)病48 h內(nèi)入院，預(yù)期入住NICU時(shí)間≥48 h，格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分≤8分。納入的患者包括腦梗死、腦出血、自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血及少見原因腦血管病。

1.2 ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：本研究采用2012柏林ARDS定義[2]：①?gòu)囊阎R床損害以及新發(fā)或加重呼吸系統(tǒng)癥狀至符合診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間≤7 d；②雙側(cè)肺部浸潤(rùn)影，不能用積液、大葉/肺不張或結(jié)節(jié)來完全解釋；③呼吸衰竭不能用心力衰竭或液體過度負(fù)荷來完全解釋，如無相關(guān)危險(xiǎn)因素，需行客觀檢查（如超聲心動(dòng)圖）以排除靜水壓增高型肺水腫；④氧合情況，輕度：呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）或（continuous positive airway pressure，CPAP）≥5 cm H2O時(shí)，200 mmHg＜血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）/fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）≤300 mmHg；中度：PEEP≥5 cm H2O時(shí)，100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg；重度：PEEP≥5 cm H2O時(shí)，PaO2/FiO2≤100 mmHg。

其中，胸部影像學(xué)包括胸片或計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）；如海拔超過1000 m，PaO2/FiO2值需用公式校正，校正后PaO2/FiO2=PaO2/FiO2×大氣壓/760；輕度ARDS組，可用無創(chuàng)通氣時(shí)輸送的持續(xù)氣道正壓；1 mmHg=0.133 kpa；1 cm H2O=0.098 kpa。

1.3 記錄患者年齡、性別、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、吸煙、卒中發(fā)病前是否規(guī)律服用腸溶阿司匹林和他汀類藥物、入院當(dāng)天GCS評(píng)分、入院前服用他汀類藥物情況、一周內(nèi)是否發(fā)生ARDS、是否經(jīng)過機(jī)械通氣及機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間、NICU入住時(shí)間、死亡率等。

1.4 根據(jù)卒中發(fā)病前是否規(guī)律服用阿司匹林，分為卒中發(fā)病前規(guī)律服用阿司匹林組（至少卒中前7 d每天服用阿司匹林）以及卒中發(fā)病前未服用阿司匹林組。分析兩組ARDS發(fā)生率及其他因素差異。根據(jù)患者是否發(fā)生ARDS分為ARDS組和非ARDS組，比較兩組的危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS（PASW）17.0軟件，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布用表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共納入309例患者，其中男性170例，女性139例，腦梗死103例（33.3%），原發(fā)性腦出血97例（31.4%），蛛網(wǎng)膜下腔出血82例（26.5%），其他（靜脈系統(tǒng)腦血管病、腦血管畸形等）27例（8.7%）。

規(guī)律服用腸溶阿司匹林的患者106例，未服用腸溶阿司匹林的患者203例。阿司匹林組年齡較非阿司匹林組高，高血壓病史、服用他汀藥物史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史的比例也顯著較高。兩組卒中類型、ARDS發(fā)生率也有顯著差異。而其他因素?zé)o顯著差異（表1）。

ARDS組86例，非ARDS組223例，兩組基線GCS評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、NICU住院時(shí)間皆具有顯著差異。ARDS組和非ARDS組服用腸溶阿司匹林比例、規(guī)律服用他汀藥物史、卒中類型沒有顯著差異，全身麻醉比例、死亡率也無顯著差異（表2）。

2.2 阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物對(duì)ARDS發(fā)生率的影響 在服用阿司匹林的106例患者中，同時(shí)服用他汀藥物的患者比例較高（28例），即78例單獨(dú)服用阿司匹林，28例同時(shí)服用阿司匹林加他汀治療，比較兩組患者住院期間ARDS的發(fā)生率分別為23.1%（18/78）vs14.3%（4/28）（P=0.325）。

表1 發(fā)病前規(guī)律服用腸溶阿司匹林組和未服用腸溶阿司匹林組資料比較

3 討論

盡管重癥醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，ARDS的院內(nèi)死亡率仍高達(dá)25%～40%[3-5]。動(dòng)物研究顯示某些藥物如乙酰半胱氨酸、酮康唑等可能對(duì)ARDS有效，但是還沒有確切證據(jù)顯示這些措施可以用于臨床[6-9]?，F(xiàn)有越來越多的證據(jù)表明，血小板在ARDS的發(fā)病機(jī)制中起到了至關(guān)重要的作用。血小板促發(fā)ARDS的機(jī)制為其通過釋放炎癥因子而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞激活[10-12]及血小板聚集在肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面從而導(dǎo)致白細(xì)胞活化[13]。臨床前研究顯示阿司匹林可通過抑制嗜中性粒細(xì)胞活性、腫瘤壞死因子-α在肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞的表達(dá)、血漿血栓烷-2水平和血小板在肺組織的聚集來改善和治療ARDS，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不能證實(shí)阿司匹林對(duì)ARDS的臨床療效[14-20]。有前瞻性數(shù)據(jù)顯示在健康人群中，短時(shí)間服用不同劑量的阿司匹林可以抑制肺中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，目前現(xiàn)有的針對(duì)住院患者阿司匹林單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用改善肺損傷和ARDS的臨床研究，并非涉及急性卒中患者[21-24]。

我們的研究共納入了重癥腦血管病患者309例，探討了服用阿司匹林與住院早期（＜7 d）ARDS發(fā)生率的關(guān)系。ARDS通常發(fā)生在ICU住院早期，一項(xiàng)納入入住ICU 1149例患者的研究顯示，368例（32%）住院4 d內(nèi)發(fā)生了ARDS，其中84%是發(fā)生在ICU住院的第1天[25]。這也是我們的研究之所以僅計(jì)算入住NICU 7 d內(nèi)ARDS發(fā)生率的原因。

表2 ARDS組和非ARDS組數(shù)據(jù)比較

研究結(jié)果顯示，發(fā)病前規(guī)律服用阿司匹林組（106例）較未服用阿司匹林組（203例）ARDS發(fā)生率顯著減低。比較兩組的基線信息，可以發(fā)現(xiàn)阿司匹林組患者平均年齡偏大，合并高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，同時(shí)服用他汀類藥物的比例也增大，并且阿司匹林組患者原發(fā)病構(gòu)成比例當(dāng)中缺血性卒中的發(fā)生率更高。這些差異不會(huì)影響阿司匹林降低ARDS發(fā)病率的結(jié)論。其他數(shù)據(jù)如兩組性別、糖尿病、吸煙史、發(fā)病時(shí)GCS評(píng)分、全身麻醉或開顱手術(shù)比例等皆無顯著性差異，因此可認(rèn)為服用阿司匹林能夠減低重癥腦血管病患者早期ARDS的發(fā)生率。研究還發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林不能降低機(jī)械通氣時(shí)間、NICU住院時(shí)間及死亡率。

進(jìn)一步對(duì)發(fā)生ARDS和未發(fā)生ARDS患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、吸煙史、慢性COPD史、服用阿司匹林以及他汀類藥物、原發(fā)病的構(gòu)成比、全身麻醉及開顱手術(shù)比例均未見顯著性差異。但ARDS組的GCS評(píng)分較低、機(jī)械通氣時(shí)間和NICU住院時(shí)間較長(zhǎng)，考慮這與ARDS組患者入院時(shí)病情更加危重有關(guān)，但兩組死亡率無顯著性差異。

有研究認(rèn)為服用他汀也會(huì)降低ARDS的發(fā)生率[26]。在本研究中服用阿司匹林者往往同時(shí)服用他汀，因此服用他汀會(huì)干擾我們的結(jié)論。為此，我們對(duì)阿司匹林組患者進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)服用阿司匹林者ARDS發(fā)生率為23.1%，聯(lián)合服用阿司匹林和他汀者ARDS發(fā)生率為14.3%，兩組間沒有顯著差異。但是，這兩組人群樣本量較小，數(shù)據(jù)可能會(huì)產(chǎn)生偏倚。

該項(xiàng)研究存在某些局限性。該研究納入的患者為重癥腦血管病患者，疾病譜單一、患者年齡偏大。另外，因部分患者在入院時(shí)存在意識(shí)障礙，卒中前服藥史并非完全精確，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因?yàn)橛醒芯空J(rèn)為不同劑量阿司匹林對(duì)急性肺損傷的作用存在差異[17]，本研究缺乏對(duì)不同阿司匹林劑量的亞組分析。

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