放射性肺損傷的防治研究進(jìn)展

董廣通 張解玉 侯煒

[摘要] 放療是治療胸部惡性腫瘤的主要手段之一，然其不可避免地會(huì)累及正常組織，肺是電離輻射中度敏感器官，因此極易造成放射性肺損傷，其主要表現(xiàn)為兩個(gè)階段，即早期的放射性肺炎期和后期不可逆轉(zhuǎn)的放射性肺纖維化期，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，甚至發(fā)生呼吸衰竭而危及患者生命。放射性肺損傷還極大地限制了放射劑量，影響療效，甚至使放療被迫中斷。本文就放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)制、現(xiàn)代研究、預(yù)測(cè)體系、診斷、西醫(yī)防治等方面作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 放射性肺損傷；研究進(jìn)展；發(fā)生機(jī)制；現(xiàn)代研究；預(yù)測(cè)體系；診斷；防治

[中圖分類號(hào)] R818.74 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）10（c）-0024-05

[Abstract] Radiotherapy is one of the main methods for treating malignant tumors of the chest. However， it is unavoidable that normal tissues are involved. The lung is a moderately sensitive organ of ionizing radiation and therefore can easily cause radiation-induced lung injury. It mainly manifests itself as two phases， namely the early stage of radiation pneumonitis periad and the irreversible radiation pulmonary fibrosis period， which seriously reduces the quality of the patient′s life and even causes respiratory failure and endangers the life of the patient. Radiation-induced lung injury greatly limits the radiation dose， affects the therapeutic effect， and even forces it to be interrupted. This article reviews the mechanisms of radiation-induced lung injury， modern research， prediction systems， diagnosis， western medicine prevention and treatment.

[Key words] Radiation-induced lung injury； Research progress； Occurrence mechanism； Modern research； Prediction system； Diagnosis； Treatment

放射治療被視作是當(dāng)前綜合治療胸部腫瘤的一種有效手段。臨床工作中，增加放療劑量是提高腫瘤控制率的重要措施。然而高劑量放療必定會(huì)帶來(lái)空白組織毒性。放射性肺損傷指的是當(dāng)對(duì)胸部采取放射治療手段時(shí)，從輻射敏感度來(lái)看肺是中度敏感器官，其會(huì)由于累劑量高于生物效應(yīng)閾值而受到程度不一的損傷。從其損傷具體表現(xiàn)來(lái)看，早期表現(xiàn)為放射性肺炎，后期表現(xiàn)為放射性肺纖維化，不僅使局部腫瘤控制率難以提高，患者如果發(fā)生放射性肺損傷，將給其生活質(zhì)量及預(yù)后恢復(fù)帶來(lái)極為不利的影響[1]。本文在研究中圍繞放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制及臨床研究結(jié)果進(jìn)行分析，并在此基礎(chǔ)上就有關(guān)治療作用機(jī)制進(jìn)行了歸納總結(jié)。

1 放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)制

目前研究結(jié)果表明：放射線給肺臟帶來(lái)的損傷突出表現(xiàn)在兩類細(xì)胞，即Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。兩者受到輻射影響后功能的異常是放射性肺損傷發(fā)病的重要因素。

1.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞在保持血管結(jié)構(gòu)的完整，以及使血液正常循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)，增強(qiáng)介導(dǎo)炎性反應(yīng)及對(duì)免疫應(yīng)答能力等方面均有著積極意義。假如由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）和血漿素源激活因子（PLA）同時(shí)出現(xiàn)下降的情況，就會(huì)使纖溶能力呈現(xiàn)出明顯變?nèi)醯默F(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致血管通透性上升，在此基礎(chǔ)上肺間質(zhì)水腫及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等現(xiàn)象發(fā)生，最后的結(jié)果就是患者形成放射性肺炎[2]。致死量照射后，前期會(huì)使微血管形態(tài)發(fā)生改變，這時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)空泡化，而且隨著放射劑量的不斷加大及所產(chǎn)生影響作用時(shí)間的增加，空泡會(huì)逐漸發(fā)展成為囊狀，在其作用下會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞膜被推擠到位于其對(duì)側(cè)的毛細(xì)血管壁上的情況。一旦上述情況發(fā)生，就會(huì)使得管腔出現(xiàn)堵塞現(xiàn)象，在這個(gè)過(guò)程中細(xì)胞破裂并脫落的可能性明顯增加，再加上細(xì)胞脫落的內(nèi)皮損傷位置周邊附著有血小板，這時(shí)就會(huì)進(jìn)一步加速毛細(xì)血管栓塞癥狀的形成及發(fā)生?；谝陨戏治隹梢钥闯?，正是由于膠原纖維在管腔內(nèi)不斷堆積，從而導(dǎo)致阻塞和纖維化問(wèn)題出現(xiàn)[3]。

1.2 Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞

Ⅱ型肺泡細(xì)胞（ATⅡ）又稱顆粒肺泡細(xì)胞，其一般主要分布在Ⅰ型肺泡細(xì)胞（ATⅠ）之間，以及該細(xì)胞與其相鄰肺泡間隔的結(jié)合位置。該細(xì)胞的主要功能，主要體現(xiàn)在以下方面：一是對(duì)肺泡進(jìn)行合成及促進(jìn)其表面活性物質(zhì)的分泌，有助于提升肺泡的穩(wěn)定性；二是其可以對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的干細(xì)胞以及Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞等損傷帶來(lái)修復(fù)改善作用。

相關(guān)研究指出，如果Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損，其分泌功能將受到影響甚至喪失，最終導(dǎo)致纖維細(xì)胞出現(xiàn)非正常增生情況。此外，還會(huì)給Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)帶來(lái)顯著影響，使得不可逆肺纖維化現(xiàn)象出現(xiàn)[4]。研究表明，當(dāng)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損時(shí)，分泌活性物質(zhì)功能嚴(yán)重受損，成纖維細(xì)胞則異常增生，同時(shí)Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)功能受到干擾，導(dǎo)致不可逆的肺纖維化的產(chǎn)生[5]。

2 現(xiàn)代研究

隨著研究深入，單一細(xì)胞已無(wú)法解釋肺照射后一系列的動(dòng)態(tài)變化。目前普遍認(rèn)為：放射性肺損傷的整體過(guò)程主要是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的多細(xì)胞間的相互作用起始并維持的[2-3]。研究水平已經(jīng)從細(xì)胞到細(xì)胞因子、蛋白，再到基因水平不斷深入?，F(xiàn)將其初步整理如下：

2.1 細(xì)胞凋亡

γ射線主要作用是激活DNA的凋亡機(jī)制從而對(duì)生物體DNA分子造成損傷，細(xì)胞凋亡情況與放射劑量呈正相關(guān)。有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明細(xì)胞凋亡在放射性肺損傷中起重要作用[5]。

2.2 細(xì)胞因子

2.2.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β） TGF-β是放射性肺纖維化過(guò)程中所涉及到的重要因子。該因子在被射線照射后，會(huì)被激活并對(duì)纖維細(xì)胞增生產(chǎn)生促進(jìn)作用，但對(duì)上皮細(xì)胞增生產(chǎn)生抑制作用，有時(shí)還會(huì)進(jìn)一步加速膠原的合成，并對(duì)膠原降解產(chǎn)生抑制作用，利用ECM蛋白質(zhì)合成能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)肺結(jié)構(gòu)的重建[6]。相關(guān)研究表明，在對(duì)射線敏感的小鼠體內(nèi)TGF-β明顯上升，但其在對(duì)射線不敏感的小鼠體內(nèi)卻較少存在。將腺病毒介導(dǎo)可溶性TGF-βⅡ型受體注射到射線敏感小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組的小鼠體內(nèi)放射性纖維化癥狀有效改善[7]。

2.2.2 TNF、白介素等致炎因子 Rube等[8]在研究中指出，細(xì)胞因子表達(dá)的增加及受其影響而發(fā)生的多種級(jí)聯(lián)反應(yīng)是誘使放射性肺損傷發(fā)生的根本原因。Rube等[9]在后續(xù)研究中進(jìn)一步指出，肺部放射反應(yīng)中，TNF-α、IL-1和IL-6是最關(guān)鍵的促炎性反應(yīng)因子。

2.3 信號(hào)通路

放射性肺損傷相關(guān)細(xì)胞因子需要多條信號(hào)通路的啟動(dòng)。目前相關(guān)信號(hào)通路的研究主要涉及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smad（TGF-β1/Smad）信號(hào)通路、mTOR信號(hào)通路、核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路等。其中Smad信號(hào)通路是TGF-β主要且特異性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[10]。二者結(jié)合通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的分化、增殖及ECM的合成共同促進(jìn)纖維化的發(fā)展。NF-κB信號(hào)通路也是研究的熱點(diǎn)之一，在炎性反應(yīng)的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[11-12]。已有研究表明，電離輻射可激活NF-κB信號(hào)通路，而且釋放大量炎性細(xì)胞因子，通過(guò)抑制NF-κB的活性能夠有限減輕炎性反應(yīng)[13-14]。mTOR可整合細(xì)胞外信號(hào)下游S4、S6靶蛋白，影響翻譯與轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)化[15]。

2.4 遺傳易感性

在臨床實(shí)踐中，相同放療條件下，不是每位患者都會(huì)發(fā)生放射性肺損傷。從現(xiàn)有研究來(lái)看，放射性肺損傷和基因易感性存在較直接關(guān)系。有研究初步指出，缺失甘露糖-6胰島素樣生長(zhǎng)因子受體2（M6P/IGF2R）基因的患者發(fā)生放射性肺損傷的可能性更大，這是由于該類患者同時(shí)還存在著TGF-β高表達(dá)[16]。所以認(rèn)為，M6P/IGF2R基因缺失是導(dǎo)致放射性肺損傷易感發(fā)生的一個(gè)重要因素。此外，有研究表明，HIF、VRGF基因的磷酸化和缺氧刺激存在密切關(guān)系，但其對(duì)于放射性肺損傷的影響還需進(jìn)一步深入研究[17]。

3 放射性肺損傷的預(yù)測(cè)體系

患者如果發(fā)生放射性肺損傷，將給其生活質(zhì)量及預(yù)后恢復(fù)帶來(lái)極為不利的影響，為此，許多研究人員將研究重點(diǎn)放在了如何構(gòu)建與放射性肺損傷相關(guān)的預(yù)測(cè)體系方面。希望能夠在放射治療早期，特別是在沒(méi)有正式開始進(jìn)行放射治療之前能夠?qū)颊叻派湫苑螕p傷所面臨的風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，并以此為基礎(chǔ)，針對(duì)患者面臨風(fēng)險(xiǎn)大小的不同給出更有針對(duì)性的治療方案。這一研究對(duì)于臨床醫(yī)學(xué)研究及治療有關(guān)不可估量的作用。從現(xiàn)階段與放射性肺損傷的預(yù)測(cè)有關(guān)的研究重點(diǎn)來(lái)看，突出表現(xiàn)在如下方面：①基于患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素；②基于腫瘤的相關(guān)危險(xiǎn)因素；③基于治療的相關(guān)危險(xiǎn)因素；④基于生物因子的相關(guān)危險(xiǎn)因素；⑤基于放療患者呼出氣體變化的相關(guān)危險(xiǎn)因素；⑥基于影像學(xué)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，如正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像、單光子發(fā)射計(jì)算斷層成像、核磁共振、電子計(jì)算機(jī)斷層掃等。

近年來(lái)在影像學(xué)相關(guān)危險(xiǎn)因素取得一定突破如：①FDG PET-CT：從PDG PET-CT顯像的作用機(jī)制來(lái)看，首先是把氟代脫氧葡萄糖作為示蹤劑，然后在分子水平基礎(chǔ)上對(duì)機(jī)體及病灶組織細(xì)胞的代謝、血流、功能和受體分布等情況進(jìn)行認(rèn)真觀察。在圖像上，放射性肺炎表現(xiàn)為FDG濃聚[18-19]。②最大SUV值法：De Ruyscher等[20]的研究主要是利用此方法對(duì)放射性肺損傷進(jìn)行預(yù)測(cè)。這一方法把除腫瘤靶區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV）外其余肺組織的最大SUV值界定為最大SUV值。該項(xiàng)研究以18例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者為測(cè)驗(yàn)對(duì)象，且患者均做過(guò)放射治療。這些患者共進(jìn)行3次影像檢查，分別為治療前7 d、治療后7 d及治療后14 d。研究表明，對(duì)于患有肺損傷和沒(méi)有肺損傷的兩組患者而言，他們?cè)谥委熐暗腜ET-CT圖像最大SUV值并沒(méi)有顯著差異，但治療7 d后和治療后14 d后，該值上升明顯，由此表明，采取放射性治療的患者發(fā)生放射性肺損傷的可能性明顯增加。③SPE CT肺灌注顯像：此項(xiàng)技術(shù)可以相對(duì)客觀地評(píng)估肺功能。Wang等[21]通過(guò)研究證實(shí)，利用SPE CT肺灌注顯像與三維劑量分布聯(lián)合該法，能夠?qū)Ψ派湫苑螕p傷進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。該研究中，將功能性肺界定為當(dāng)肺灌注顯像中放射性計(jì)數(shù)高出最大計(jì)數(shù)30%的肺組織，然后對(duì)其進(jìn)行放療并得到與之相關(guān)的功能性劑量體積直方圖。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，該參數(shù)在預(yù)測(cè)放射性肺損傷程度方面具有較好效果，而且還發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)劑量學(xué)參數(shù)相比，功能性參數(shù)的預(yù)測(cè)效果明顯較好。

4 放射性肺損傷的診斷

放射性肺損傷的診斷以影像學(xué)、病理學(xué)及肺功能測(cè)定為主要依據(jù)，近年來(lái)血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合診斷放射性肺損傷亦取得一定突破。

4.1 影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)檢查主要包括X線片、CT表現(xiàn)異常，比臨床癥狀更加常見。通過(guò)X線片可觀察到的最明顯的表現(xiàn)就是肺門區(qū)出現(xiàn)彌漫性高密度或模糊陰影等現(xiàn)象，且這些位置旁邊存在斑片影及透亮區(qū)。CT表現(xiàn)為增強(qiáng)衰減的片狀融合區(qū)域，可能含有少量胸水。

4.2 病理改變

病理改變可分為早、中、晚三個(gè)階段。早期主要臨床表現(xiàn)包括如下癥狀，即小血管及毛細(xì)血管存在損傷現(xiàn)象，而且同時(shí)還存在充血癥狀，且通透性也有所增加。研究證實(shí)，判斷患者是否存在放射性肺損傷的標(biāo)準(zhǔn)大致可概括為3條，即形成透明膜（肺泡中的纖維素樣物質(zhì)）、肺泡襯細(xì)胞受到破壞且出現(xiàn)肥大或萎縮等異?，F(xiàn)象，同時(shí)伴有較顯著的水腫癥狀。

4.3 肺功能的測(cè)定

在對(duì)肺功能進(jìn)行檢查時(shí)會(huì)涉及多個(gè)內(nèi)容，其中較為重要的包括通氣功能、換氣功能及肺循環(huán)功能等，在許多研究中已經(jīng)出現(xiàn)通過(guò)對(duì)肺功能參數(shù)及肺活量評(píng)估等方法來(lái)測(cè)定放射性肺損傷。目前第1秒用力呼氣量（FEV1）、肺CO彌散量等參數(shù)是測(cè)定肺功能的關(guān)鍵參數(shù)。

4.4 血清學(xué)指標(biāo)

早期放射性肺炎的診斷對(duì)后期的積極干預(yù)有重大意義，能有效減少放射性肺纖維化的發(fā)生。放射性肺炎的發(fā)生會(huì)產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，因此近年來(lái)有不少學(xué)者探討血清相關(guān)因子對(duì)放射性肺炎的診斷意義。

5 放射性肺損傷的西醫(yī)防治

放射性肺損傷若不能控制，早期放射性肺炎持續(xù)進(jìn)展，將會(huì)進(jìn)一步出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的放射性肺纖維化，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，最終導(dǎo)致呼吸衰竭乃至死亡，因此其治療重在預(yù)防。

5.1 放射性肺損傷的西醫(yī)預(yù)防

①增強(qiáng)并改善放療技術(shù)，通過(guò)對(duì)縮野技術(shù)等的應(yīng)用，使肺照射面積或體積減少，以減少肺野受累劑量。②放療前要對(duì)有口腔、呼吸道炎癥患者進(jìn)行積極治療，在治療過(guò)程中及治療后要做好感冒預(yù)防措施，以降低感染發(fā)生的可能性。③對(duì)體弱患者給予支持對(duì)癥治療，患有慢性肺部疾病或吸煙患者易發(fā)病。④阿米福汀是現(xiàn)階段使用最多的預(yù)防藥物，其一般是利用有機(jī)硫代磷酸鹽生成的巰基，對(duì)氧自由基進(jìn)行清除，這是由于氧自由基會(huì)給細(xì)胞帶來(lái)一定程度的損傷，同時(shí)還會(huì)對(duì)廣譜細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。通過(guò)隨機(jī)抽樣實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者在服用阿米福汀后放射性肺損傷的發(fā)生率明顯下降[22]。

5.2 放射性肺損傷的西醫(yī)治療

5.2.1 臨床治療 目前治療仍以腎上腺皮質(zhì)激素、抗生素及吸氧、祛痰等對(duì)癥處理為主。尚無(wú)有效、標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。早期使用糖皮質(zhì)激素所取得的效果更佳，其基本原理為抗炎效應(yīng)，其可以使肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞及微血管的受損程度降低，而且還可以使肺組織滲出及水腫現(xiàn)象得到明顯減輕，從而使患者癥狀得到相應(yīng)改善。此外，還有研究人員在對(duì)放射性肺纖維化進(jìn)行治療時(shí)，探索通過(guò)已酮可可堿和/或維生素E聯(lián)合高壓氧的治療手段來(lái)治療，但效果不太顯著。

5.2.2 實(shí)驗(yàn)性治療 目前，針對(duì)放射性肺損傷的非激素治療，在臨床實(shí)驗(yàn)上亦取得一定突破。主要有臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、清除衰老細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）移植對(duì)免放射性肺損傷治療、自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療、還原型谷胱甘肽等的實(shí)驗(yàn)探索。近年來(lái)研究證實(shí)：干細(xì)胞移植對(duì)各種肺損傷有較好的修復(fù)作用，但目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者就骨髓、臍帶等干細(xì)胞治療肺損傷的研究相對(duì)較多。馮曉延[23]在研究中構(gòu)建起兔慢性放射右全肺損傷模型，將實(shí)驗(yàn)對(duì)象區(qū)分為治療組和對(duì)照組；從耳緣靜脈把DAPI標(biāo)記好的BMSCs注射到治療組對(duì)象體內(nèi)；按照4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即治療后的第2天、第2周、第5周和第10周，取相同數(shù)量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物開展實(shí)驗(yàn)，將其肺臟取出，并采取冰凍切片、免疫組化等方法，以檢測(cè)研究干細(xì)胞對(duì)肺損傷的治療作用及機(jī)制。研究結(jié)果顯示，BMSCs會(huì)呈現(xiàn)出向放射損傷肺組織進(jìn)行聚集的現(xiàn)象，同時(shí)還對(duì)放射肺損傷肺組織的纖維化程度具有明顯改善作用。喬玉磊等[24]應(yīng)用CBLB502可明顯抑制受照射后小鼠血管內(nèi)細(xì)胞可肺泡上皮細(xì)胞的凋亡，從而有效減緩了纖維化的進(jìn)程。已有研究發(fā)現(xiàn)胰島素增敏劑吡格列酮可能會(huì)通過(guò)下調(diào)ATI起到對(duì)放射性肺纖維化大鼠的保護(hù)作用[25]。

6 展望

近年來(lái)，人們對(duì)于放射性肺損傷的研究逐漸深入，機(jī)制研究逐漸發(fā)展到多細(xì)胞間甚至是基因水平的相互作用，其起始并維持著放射性肺損傷的動(dòng)態(tài)變化。放射性肺損傷預(yù)測(cè)體系的不斷完善，對(duì)放射性肺損傷的認(rèn)識(shí)及治療更是意義重大。但是，目前仍存在不少難題。首先，尚未形成系統(tǒng)全面的機(jī)制認(rèn)識(shí)，因此也就無(wú)法做到有針對(duì)性的預(yù)防；其次，在治療用藥上尚未取得進(jìn)展性的突破，新藥多處在研發(fā)實(shí)驗(yàn)階段。這些將有可能是以后研究的重點(diǎn)。

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