多次踏入同一河流的科學

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由于在“發(fā)現(xiàn)負免疫調(diào)控治療癌癥”方面做出了貢獻，美國的詹姆斯·阿利森（James Allison）和日本的本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

阿利森發(fā)現(xiàn)了細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），本庶佑發(fā)現(xiàn)了程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）。CTLA-4的作用是，抑制免疫T細胞的活性;PD-1的作用是讓免疫細胞死亡，兩種分子都有對免疫系統(tǒng)的抑制作用，所以，CTLA-4和PD-1可以統(tǒng)稱為免疫抑制分子。

根據(jù)CTLA-4和PD-1的特點，如果阻止或抑制CTLA-4和PD-1分子，就等同于解除對T細胞的抑制，激活免疫細胞，釋放和增強免疫細胞的殺傷力，也就強化了免疫系統(tǒng)的功能。這個原理是抑制的抑制，最終得到“負負得正”的結(jié)果，因此這樣的調(diào)控也稱為負免疫調(diào)控。

抑制免疫抑制分子的結(jié)果得到驗證了嗎？可以說獲得了驗證，否則，就不會獲得2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。但是，這個驗證在目前看來，還只是部分驗證。

根據(jù)CTLA-4分子抑制T細胞的原理，美國醫(yī)藥公司百時美施貴寶（BMS）研發(fā)出了易普利姆瑪（ipilimumab）單抗，商品名為伊匹單抗（Yervoy）。伊匹單抗在臨床3期試驗的結(jié)果是，約20%的病人存活期超過3年，一些人在10或11年后仍然活著。因此，2011年美國食品藥品管理局（FDA）首先對伊匹單抗開綠燈，用于治療黑素瘤。

根據(jù)PD-1分子促進免疫細胞死亡的原理，日本的小野藥品工業(yè)株式會社與美國百時美施貴寶公司、默沙東公司聯(lián)合研發(fā)了帕姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）。在臨床3期試驗中，納武單抗治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的有效率為32%，帕姆單抗與納武單抗相似，但有效率為24%，這兩種單克隆抗體藥物也于2014年獲得FDA的批準上市。

即便有臨床試驗結(jié)果和FDA的背書，今年的免疫療法獲得諾貝爾獎也只是獲得了部分驗證。因為，在臨床治療中，有效率不過30%左右，而且還有一大堆副作用，包括常見副作用和嚴重副作用。常見副作用是疲勞、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、惡心和便秘;嚴重副作用包括健康組織和器官，如肺、結(jié)腸、肝臟、腎臟以及產(chǎn)生激素的腺體受到損害，是由免疫系統(tǒng)的功能太強而誘發(fā)的。

這也說明，以單抗分子阻止免疫抑制分子的免疫療法還需要時間和大量的病例來檢驗，而且可能會經(jīng)歷更長的時間和更廣的空間（各個國家和不同人群的試驗結(jié)果）的檢驗。

科學研究，包括生物醫(yī)學的基礎(chǔ)和臨床研究似乎與赫拉克利特的“人不能兩次踏進同一條河”相悖。由于物質(zhì)和環(huán)境都是在變化的，即便是同一條河，今天的水流已經(jīng)不是過去的水流在流淌了。但是，生物醫(yī)學的研究要求的是，必須證明同一條河流的水流就是和原來的一樣，即便阻止免疫抑制分子的抗體經(jīng)歷了較長時間，作用于患同樣癌癥的不同患者，也能起作用，才能證明這一療法是有效的。如果對大部分病患起作用，則證明療效更好。換言之，科學需要多次進入同一條河流，以獲得可重復性驗證。

實際上，人也可以兩次或多次踏入同一條河流，因為盡管時間不同、環(huán)境有變，水流也發(fā)生變化，但是，水的本質(zhì)不會變，都具有H？O的分子式，都可以解渴、孕育和培養(yǎng)生命。同樣，在生物醫(yī)學領(lǐng)域，某一療法，包括藥物要經(jīng)受住更多病患的療效證明，即重復性驗證。因此，科學需要反復證明是同一河流，或者必須多次踏入同一條河流。

在歷史上，相當多的一些發(fā)明和療法并不能經(jīng)受重復性檢驗，面臨的也是被淘汰的后果。不過，一些療法并非是沒有療效，而是從療效和副作用的相互比較而言，副作用和弊病大于療效和優(yōu)點，也同樣會遭到否定和拋棄。這顯然是更嚴格和更深層次的重復性驗證。

華爾特·赫斯（Walter Rudolf Hess）和安東尼·莫尼斯（Antonio Moniz）因“發(fā)現(xiàn)了腦白質(zhì)切除術(shù)對某些精神疾病的治療價值”而獲得1949年的諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。這是世界上第一種精神外科手術(shù)，治療的對象包括精神分裂癥、抑郁癥及部分憂慮紊亂癥患者，還有一些被認為有精神疾病征象（如喜怒無常、年少輕狂）的人也成為手術(shù)的對象。

盡管大量的手術(shù)病例顯示了這一療法具有療效，但是其巨大的副作用超過了治療的正面作用。有的患者在手術(shù)后成為植物人，再也沒有能蘇醒過來;還有的病人直接死于手術(shù)或在術(shù)后死亡;也有一些病人在接受手術(shù)后像幽靈一樣四處游蕩，要用藥物才能控制。

手術(shù)切除腦白質(zhì)的療法當然遭致全社會的批評和指責，鑒于其對病人的傷害遠遠大于療效，1960年后這一療法被普遍廢棄。顯然，這一療法沒有能夠經(jīng)得起可重復性驗證，更準確地說，在循證醫(yī)學中無法得到驗證。當然，這種驗證并非是完全證明其沒有效果，而是指療效與副作用相比，副作用更大，得不償失。

同樣不能踏入同一河流的研究結(jié)果是DDT的發(fā)明。瑞士化學家保羅·米勒發(fā)明了劇毒有機氯殺蟲劑DDT而獲1948年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。然而，后來的實踐證明，DDT的使用造成了嚴重的生態(tài)危機，包括促成了“寂靜的春天”的災難，美國海洋生物學家蕾切爾·卡遜在其《寂靜的春天》一書中描繪，DDT可以進入食物鏈，在動物體內(nèi)富集，導致一些鳥類生殖功能紊亂、蛋殼變薄，最終瀕臨滅絕，其中就包括美國的國鳥白頭海雕。于是，DDT在20世紀70年代被全球大部分國家禁用。

并且，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會也曾公開表示，對1948年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予DDT的發(fā)明而感到羞愧，希望在未來的評獎中，應當把諾貝爾獎頒發(fā)給那些經(jīng)得起實踐檢驗的發(fā)明創(chuàng)造和那些沒有爭議的成果和發(fā)明。這也看出，諾貝爾獎委員會對于科學研究結(jié)果結(jié)論可重復性的認同。

有意思的是，歷史和時間的檢驗可能會出現(xiàn)反復。由于非洲缺醫(yī)少藥，人們把DDT的使用當作對付瘧疾的有效方式之一。南非重新啟用DDT之后，瘧疾發(fā)病率和死亡率降到了歷史最低點，并有望徹底消滅瘧疾。這使得世界衛(wèi)生組織認定，室內(nèi)正確和及時噴灑DDT，可以將瘧疾發(fā)病率降低90%。為此，2006年9月，世界衛(wèi)生組織正式解除對DDT的禁令，允許部分地區(qū)重新使用這種殺蟲劑。

以可重復性驗證為標準，科學研究結(jié)果和諾貝爾獎授予的成果需要無數(shù)次地證明是“同一河流”。因此，今年的免疫療法獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎其實并非終極證明，而是需要在今后進行更多病例和更長時間的檢驗。同樣，可能還有一些諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，以及其他獎項都需要在未來接受更多研究結(jié)果和臨床病例的檢驗，以及更長時間的證明。

目前，用于抑制CTLA-4和PD-1的單抗免疫療法已經(jīng)用于治療多種癌癥，如黑素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌等。但正如獲獎?wù)咧坏谋臼铀逍颜J識的那樣，納武單抗的效果如何目前并不十分明確，而且當務(wù)之急是要找到應對其副作用的辦法。

但愿獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的免疫療法能在今后經(jīng)受住循證醫(yī)學的檢驗，極大造?；颊摺?/p>