細(xì)胞死亡機(jī)制與腫瘤免疫治療

袁越

多細(xì)胞生命的進(jìn)化和人類社會(huì)的演化看似是兩個(gè)毫不相關(guān)的問題，其實(shí)兩者的本質(zhì)是一樣的，遵循相同的客觀規(guī)律。我們可以用人類社會(huì)的演化歷程來理解多細(xì)胞生命的進(jìn)化規(guī)律，從而幫助我們更好地管理自己的身體。

為什么這么說呢？讓我們先從兩者的基本單元講起。

人與細(xì)胞

人類社會(huì)是由一個(gè)個(gè)獨(dú)立的人組成的，人與人之間雖然各不相同，但大家都有一個(gè)共同的特征，那就是每個(gè)人都想過好日子。但是，地球的資源有限，不可能滿足每個(gè)人的要求，所以每個(gè)人都要克制自己的欲望，遵守集體共同制定的游戲規(guī)則。

生命的基本單元是細(xì)胞，地球上的所有細(xì)胞都有一個(gè)共同的特征，那就是它們都極度渴望細(xì)胞分裂。正如一位生物學(xué)家總結(jié)的那樣：地球上任何一個(gè)細(xì)胞的最大愿望都是變成兩個(gè)細(xì)胞。但是，對(duì)于一個(gè)多細(xì)胞生物來說，單個(gè)細(xì)胞的繁殖沖動(dòng)必須得到控制，否則這個(gè)生物體是沒辦法繼續(xù)活下去的。

由此可見，無論是人類社會(huì)還是多細(xì)胞生命，要想長久發(fā)展下去，都必須首先解決個(gè)體利益和集體利益之間的沖突，很多問題都是因?yàn)閮烧咧g的矛盾沒有解決好造成的。

那么，人類社會(huì)是如何解決這個(gè)矛盾的呢？答案首先是道德約束。人類的道德感是很早就被進(jìn)化出來的一種心理特質(zhì)，諸如誠實(shí)、勤勞、公平和助人為樂等等，這些道德品質(zhì)都是被提倡的，而欺騙、懶惰、自私和恃強(qiáng)凌弱這些品德都是被唾棄的，任何一個(gè)人類社會(huì)都是如此。

如果道德約束解決不了問題該怎么辦呢？答案就是法制。任何一個(gè)成熟的社會(huì)都有一套嚴(yán)格的法律制度，保證不守法的人得到應(yīng)有的懲罰。法制的執(zhí)行單位就是警察部門，警察們都是佩帶武器的，該出手時(shí)就出手。如果沒有警察的保護(hù)，僅靠道德約束，對(duì)于某些簡單的小社會(huì)也許還可以，但對(duì)于一個(gè)現(xiàn)代化的國家來說肯定是不夠的。

與此相對(duì)應(yīng)，多細(xì)胞生命必須進(jìn)化出來的一項(xiàng)功能就是細(xì)胞程序死亡（Programmed Cell Death Protein，以下簡稱PCD），生命體就是依靠這套機(jī)制來保證其整體安全的。這一點(diǎn)很容易理解。因?yàn)槊總€(gè)細(xì)胞都有自己的基因組，求生的欲望是寫在基因組里的，否則生命是沒辦法延續(xù)下去的。但是，當(dāng)多細(xì)胞生命被進(jìn)化出來之后，單個(gè)細(xì)胞的求生欲望就必須得到控制，這就是PCD的意義所在。

細(xì)胞凋亡與道德約束

PCD這個(gè)概念是在上世紀(jì)60年代進(jìn)入大眾視野的，它被細(xì)分為兩類，一類就是細(xì)胞主動(dòng)自殺，科學(xué)術(shù)語稱之為細(xì)胞凋亡（Apoptosis）。細(xì)胞凋亡是一種非常普遍的生命現(xiàn)象，一個(gè)成年人體內(nèi)每天都會(huì)有大約500億個(gè)細(xì)胞自殺身亡，只有這樣我們才能保持健康。

研究顯示，細(xì)胞凋亡是由線粒體負(fù)責(zé)管理的，這是細(xì)胞的能量發(fā)生器，一旦線粒體出了問題，導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)效率降低，就會(huì)有大量帶負(fù)電的自由基泄露到細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中，于是這個(gè)細(xì)胞便羞愧地自殺了。

提到自由基大家肯定不會(huì)陌生，因?yàn)橐郧坝醒芯匡@示，自由基能夠破壞DNA和蛋白質(zhì)，是細(xì)胞衰老的罪魁禍?zhǔn)?。于是不少商家打出“抗氧化”的招牌，希望把一些具有抗自由基功能的食品?dāng)做保健品賣給消費(fèi)者。但是后續(xù)研究證明，自由基其實(shí)是細(xì)胞凋亡的信號(hào)分子，如果人為地關(guān)閉這個(gè)功能，也許可以讓一些原本應(yīng)該自殺的細(xì)胞活下來，最終反而對(duì)身體有害。這就好比說一個(gè)社會(huì)的成員們不再有道德感了，其結(jié)果肯定好不了。

為什么細(xì)胞凋亡過程會(huì)由線粒體來控制呢？答案要從多細(xì)胞生命的進(jìn)化過程去尋找。眾所周知，所有多細(xì)胞生命都是由真核細(xì)胞構(gòu)成的，原核細(xì)胞全都是單打獨(dú)斗的“獨(dú)行俠”，無法相互合作。因此，原核細(xì)胞是沒有進(jìn)化出細(xì)胞凋亡機(jī)制的，它們只對(duì)自己負(fù)責(zé)，不需要克制自己的任何欲望。

真核細(xì)胞的誕生源于一次細(xì)胞吞噬事件，線粒體就是由那個(gè)被吞噬的原核細(xì)菌演化而來的。因?yàn)橛芯€粒體提供能量，真核細(xì)胞這才沒有了后顧之憂，多細(xì)胞生命這才成為可能。換句話說，線粒體是真核細(xì)胞之所以能夠活下去的關(guān)鍵，這就是為什么細(xì)胞自殺機(jī)制要由線粒體來控制的原因。

總之，細(xì)胞凋亡相當(dāng)于道德約束，兩者都是依靠個(gè)體的自覺來達(dá)到目的。但是，道德的約束力畢竟有限，有些時(shí)候還得依靠法制。生命體也是一樣，于是第二類PCD被進(jìn)化了出來，這就是免疫清除。

免疫與癌癥

提到免疫系統(tǒng)大家肯定都不陌生，但很多人誤以為免疫系統(tǒng)只是用來對(duì)付外敵的軍隊(duì)。但實(shí)際上，專門對(duì)付入侵之?dāng)车能婈?duì)只是免疫系統(tǒng)的一部分功能而已，這個(gè)系統(tǒng)更主要的任務(wù)是清除異己，包括衰老細(xì)胞和癌細(xì)胞等。

所謂癌細(xì)胞，本質(zhì)上就是一些不再守規(guī)矩的人體細(xì)胞。這些細(xì)胞失去了道德約束，變得自私自利，一心只想著復(fù)制自己，不再考慮整體利益。于是人體只能依靠法制的力量，出動(dòng)警察來維持秩序。

最早意識(shí)到這一點(diǎn)的是一位名叫威廉？科里（William Coley）的紐約醫(yī)生，他早在1891年就曾經(jīng)嘗試用細(xì)菌感染的方法治療癌癥。他相信細(xì)菌感染可以激活病人的免疫系統(tǒng)，從內(nèi)部對(duì)癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊。后來有人做過統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)科里療法的療效和放化療相差無幾，但這個(gè)方法在理論上存在很多漏洞，操作起來危險(xiǎn)性太大，所以很快就被放化療代替，很長時(shí)間都沒有人使用過了。

隨著放化療的局限性逐漸凸顯出來，又有人想起了免疫系統(tǒng)，新一輪癌癥免疫治療熱就這樣開始了。1984年，美國科學(xué)家史蒂夫？羅森博格（Steve Rosenberg）用高劑量的白細(xì)胞介素激活病人的免疫系統(tǒng)，在一部分癌癥病人身上獲得了成功。與此同時(shí)，又有人嘗試用干擾素來激活免疫系統(tǒng)，同樣有少數(shù)癌癥病人獲益。這些療法本質(zhì)上就是科里療法的翻版，只不過醫(yī)生們不再用病菌了，而是用一些已知的免疫調(diào)節(jié)因子來激活免疫系統(tǒng)，可惜效果并不像希望的那樣好。

免疫“警察”為什么會(huì)在關(guān)鍵時(shí)刻掉鏈子呢？原因就在于警察和軍隊(duì)的性質(zhì)很不一樣。軍隊(duì)只用于對(duì)付敵人，但警察既可以用于鋤奸，也可能被濫用，誤傷好人，所以人類社會(huì)需要律師，防止警察濫用職權(quán)。免疫系統(tǒng)也是如此，活性太弱肯定不好，活性太強(qiáng)則會(huì)導(dǎo)致自體免疫疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等，所以生命又進(jìn)化出了一套機(jī)制用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，我們可以將其理解成剎車。

松開剎車

人體內(nèi)負(fù)責(zé)監(jiān)視并清除癌細(xì)胞的工作是由T細(xì)胞來完成的，很多癌細(xì)胞之所以逃過了免疫系統(tǒng)的圍剿，不是因?yàn)門細(xì)胞沒有識(shí)別出癌細(xì)胞，也不是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)沒有被激活，而是因?yàn)榘┘?xì)胞進(jìn)化出了一種特殊手段，偷偷踩下了剎車。

第一個(gè)重要的剎車系統(tǒng)是法國科學(xué)家于1984年首先發(fā)現(xiàn)的，這套系統(tǒng)的主角是一種名叫CTLA-4的蛋白質(zhì)，這個(gè)蛋白位于T細(xì)胞表面，平時(shí)不起作用，但如果它和CD80或者CD86這兩種蛋白質(zhì)發(fā)生特異性結(jié)合的話，便會(huì)啟動(dòng)剎車功能，阻止T細(xì)胞被激活。

第二個(gè)重要的剎車系統(tǒng)是由日本和中國科學(xué)家分別發(fā)現(xiàn)的。先是日本京都大學(xué)的本庶佑教授于1992年在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)具有剎車的蛋白質(zhì)，取名為PD-1。之后，中國科學(xué)家陳列平教授于1999年發(fā)現(xiàn)了和PD-1配對(duì)的受體蛋白，取名PD-L1。這套系統(tǒng)比上一套系統(tǒng)更厲害，當(dāng)PD-1和PD-L1發(fā)生特異性結(jié)合后，T細(xì)胞便會(huì)啟動(dòng)自殺程序，還沒等奔赴前線呢就自己先把自己搞死了。

但是，上述兩個(gè)剎車系統(tǒng)剛剛被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，大家都沒有往癌癥方面去想。最先把兩者聯(lián)系起來的是美國免疫學(xué)家詹姆斯？阿里森（James Allison）教授，他于1996年在《科學(xué)》（Science）期刊上發(fā)表論文，首次證明針對(duì)CTLA-4的抗體能夠治愈實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)的惡性腫瘤。他把這個(gè)治療思路稱為檢查點(diǎn)阻斷（Checkpoint Blockade）。大意是說，免疫系統(tǒng)在發(fā)動(dòng)大規(guī)模攻擊之前先要經(jīng)過好幾個(gè)檢查點(diǎn)的檢查，以防攻錯(cuò)目標(biāo)。癌細(xì)胞盜取了這套系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)一直通不過檢查點(diǎn)，醫(yī)生所要做的就是將這個(gè)檢查點(diǎn)去掉（阻斷），釋放免疫系統(tǒng)的活力。

這篇論文終于引起了各國科學(xué)家的重視，最終導(dǎo)致了歐狄沃（Opdivo，簡稱O藥）和可瑞達(dá)（Keytruda，簡稱K藥）的誕生。這兩種藥都是針對(duì)PD-1剎車系統(tǒng)的，臨床研究證明效果十分出色。中國政府也于2018年批準(zhǔn)了這兩種藥，中國患者終于可以從中獲益了。

最后，我們?cè)倩氐浇衲甑闹Z貝爾獎(jiǎng)，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予了阿里森和本庶佑，以表彰他倆在癌癥免疫療法領(lǐng)域所做的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。從人類社會(huì)的角度去理解，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)就相當(dāng)于除掉了腐敗的律師，讓法制可以不受干擾地發(fā)揮其監(jiān)督作用。

（編輯 欒兆琳）