同型半胱氨酸與帕金森病關(guān)系的研究進(jìn)展

龔文文 張如富

帕金森?。╬arkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)姿勢(shì)障礙等[1-2]。除了上述運(yùn)動(dòng)癥狀外，還常常伴發(fā)一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀，如認(rèn)知功能障礙、抑郁、自主神經(jīng)功能紊亂等，其中以認(rèn)知功能障礙最為多見(jiàn)[3]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是由蛋氨酸代謝產(chǎn)生的一種氨基酸，當(dāng)體內(nèi)蛋氨酸代謝異常時(shí)，Hcy水平會(huì)升高，最終導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥 （hyperhomocysteinemia，Hhcy）[4]。Hhcy與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)，對(duì)PD的病情發(fā)展起到一定作用，會(huì)損害PD患者的記憶、信息處理速度等認(rèn)知功能，其中執(zhí)行功能障礙在早期PD病程中即可出現(xiàn)[5]。本文就Hcy與PD關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Hcy

Hcy在體內(nèi)主要通過(guò)兩條途徑進(jìn)行代謝[6]。（1）再甲基化途徑：在蛋氨酸合成酶的催化下，Hcy與N5-甲基四氫葉酸發(fā)生反應(yīng)，在后者提供甲基、維生素B12為輔酶的情況下，Hcy甲基化生成蛋氨酸。（2）轉(zhuǎn)硫途徑：在光硫醚β合成酶的催化下，Hcy與絲氨酸發(fā)生反應(yīng)并生成胱硫醚，在胱硫醚γ裂解酶的催化下，胱硫醚進(jìn)一步生成半胱氨酸、α-酮丁酸。正常人體內(nèi)Hcy的生成與清除保持著動(dòng)態(tài)平衡，使Hcy維持在正常范圍（5～15μmol/L）內(nèi)。當(dāng)代謝受阻時(shí)，Hcy會(huì)在體內(nèi)蓄積；當(dāng)Hcy水平高于正常參考值上限時(shí)，即出現(xiàn)Hhcy[7-8]。

2 PD

PD是一種常見(jiàn)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死為主要病理改變[9]。在健康人的大腦紋狀體中，黑質(zhì)多巴胺與乙酰膽堿兩大遞質(zhì)系統(tǒng)相互拮抗；而PD患者由于其黑質(zhì)多巴胺減少，使兩大遞質(zhì)系統(tǒng)之間失去平衡，導(dǎo)致乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn)，從而表現(xiàn)出肌張力增高、動(dòng)作減少等體征[10-11]。PD發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，＞50歲人群的PD發(fā)病率為500/10萬(wàn)，≥60歲人群的PD發(fā)病率高達(dá)1 000/10萬(wàn)[12]。PD是多因素相互作用的結(jié)果，與遺傳因素、環(huán)境因素、生活方式、教育程度等有關(guān)，其中家族史是重要的危險(xiǎn)因素[13]。

近年來(lái)，學(xué)者們開(kāi)始重視PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中認(rèn)知功能障礙較為關(guān)注，包括輕度認(rèn)知功能障礙、癡呆[14]。一旦確診為PD，3～5年內(nèi)輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為20%～57%，其中80%的輕度認(rèn)知功能障礙患者可進(jìn)展為癡呆[15]。輕度認(rèn)知功能障礙的早期癥狀并不明顯，僅表現(xiàn)為情緒改變、幻覺(jué)、嗜睡等[16]。隨著病情進(jìn)展，后期逐漸降低患者的生活質(zhì)量，增加癡呆患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。有學(xué)者對(duì)PD患者的血液生化、基因、影像學(xué)等結(jié)果進(jìn)行分析，以找到能反映疾病進(jìn)展及預(yù)后的標(biāo)志物并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便制定合理、有效的治療方案，從而延緩病情的進(jìn)展[18]。

3 Hcy與PD的關(guān)系

Ozer等[19]分別測(cè)定PD患者與健康人的血漿Hcy水平，結(jié)果顯示PD患者明顯高于健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，PD患者Hcy水平明顯升高，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損，從而影響自主神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使患者出現(xiàn)意識(shí)模糊、運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙等[20]。

關(guān)于Hcy在PD中的作用機(jī)制，主要有以下4點(diǎn)[21]。（1）促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化：包括促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生、增加泡沫細(xì)胞數(shù)量等。（2）促進(jìn)氧自由基和過(guò)氧化氫生成：包括直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促使血管活性物質(zhì)異常分泌、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的促凝作用等。（3）誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡：通過(guò)激活N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體來(lái)發(fā)揮神經(jīng)毒性反應(yīng)。（4）影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能：抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)。

曹雄彬等[22]根據(jù)病情進(jìn)展情況將PD患者分為早、中、晚期，分別與健康人進(jìn)行比較，結(jié)果顯示PD患者血漿Hcy水平高于健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中、晚期患者血漿Hcy水平較高；這說(shuō)明Hcy水平與PD病程有關(guān)，病程越長(zhǎng)則血漿Hcy水平越高。分析原因，可能是PD患者病程越長(zhǎng)，大腦紋狀體中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損越嚴(yán)重，使得病情更為嚴(yán)重[23]。Haqhdoost-Yazdi等[24]利用不同濃度的Hcy、6-羥基多巴胺誘導(dǎo)大鼠PD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hcy濃度越高，大鼠出現(xiàn)旋轉(zhuǎn)行為的病情越嚴(yán)重；考慮到旋轉(zhuǎn)行為的嚴(yán)重程度與病變程度之間的相關(guān)性，推測(cè)Hcy濃度越高，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的數(shù)量越多。楊迎偉[25]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者血漿Hcy水平明顯高于健康人，且與PD病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，即病情越嚴(yán)重則血漿Hcy水平越高。

4 Hhcy與PD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

有學(xué)者認(rèn)為PD患者血漿Hcy水平過(guò)高，會(huì)加重其運(yùn)動(dòng)癥狀，損害其認(rèn)知功能[26-28]?？赡芤?yàn)镠cy水平過(guò)高，使得海馬部位神經(jīng)元因缺血、缺氧而受損，而該部位的損傷與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)[29]。Chen等[30]根據(jù)PD患者病情程度及認(rèn)知障礙程度進(jìn)行分組，然后分別測(cè)定血漿Hcy水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平隨著PD患者病情加重而升高；輕度認(rèn)知功能障礙的PD患者血漿Hcy水平明顯高于認(rèn)知功能正常的PD患者，提示Hhcy與PD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)。Licking等[31]一項(xiàng)294例PD患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與延遲回憶、語(yǔ)義流暢度呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)證實(shí)血漿Hcy水平與PD患者的某些認(rèn)知功能障礙存在一定的關(guān)系。Bialecka等[32]對(duì)502例PD患者血漿Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者血漿Hcy水平明顯高于健康對(duì)照者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平是PD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；該結(jié)論與國(guó)外其他研究結(jié)果一致[33-35]。一項(xiàng)對(duì)PD患者認(rèn)知及Hcy的薈萃分析結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙的PD患者血漿Hcy水平較高，臨床上應(yīng)控制Hcy水平，避免患者認(rèn)知功能障礙的惡化[36]。以上研究結(jié)果提示，Hhcy與PD患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

5 Hcy與左旋多巴的關(guān)系

左旋多巴是目前治療PD最有效的藥物[37]。當(dāng)左旋多巴進(jìn)入人體后，可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)化為黑質(zhì)多巴胺，起到改善PD患者病情的作用。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用左旋多巴會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)[38]，推測(cè)可能與左旋多巴會(huì)使大腦紋狀體中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性[39]。當(dāng)左旋多巴進(jìn)入人體后，與S-腺苷蛋氨酸發(fā)生反應(yīng)，左旋多巴甲基化成為3-O-甲基多巴，S-腺苷蛋氨酸則轉(zhuǎn)化為Hcy，長(zhǎng)期使大腦用左旋多巴會(huì)使患者血漿Hcy水平升高[40]。一項(xiàng)PD大鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小劑量左旋多巴治療PD大鼠，對(duì)其學(xué)習(xí)、記憶能力并無(wú)明顯影響；隨劑量增加、應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，PD大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力逐漸下降[41]。推測(cè)小劑量使用左旋多巴，Hcy的生成與清除尚可維持在平衡狀態(tài)，當(dāng)大劑量使用左旋多巴時(shí)會(huì)打破這種平衡，使Hcy在體內(nèi)蓄積，使β淀粉樣蛋白斑塊增多、海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶活力受到抑制，進(jìn)一步加重PD患者的癥狀。另一項(xiàng)PD大鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，左旋多巴治療PD大鼠會(huì)使其Hcy的釋放增加，過(guò)多的Hcy會(huì)通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路損傷神經(jīng)元，從而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[42]。Mancini等[43]將150例PD患者分為3組并分別予以腸內(nèi)輸注左旋多巴、口服左旋多巴、其他多巴胺能（多巴胺受體激動(dòng)劑）治療，發(fā)現(xiàn)PD患者治療后血漿Hcy水平均明顯升高。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，使用左旋多巴治療的PD患者血漿Hcy水平均明顯高于健康對(duì)照者和未使用左旋多巴治療的PD患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；未使用左旋多巴治療的PD患者與健康對(duì)照者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。這說(shuō)明左旋多巴會(huì)使PD患者血漿Hcy水平升高。因此，對(duì)于使用左旋多巴治療的PD患者，有必要定期檢查其血漿Hcy水平。

6 小結(jié)

Hhcy與PD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)與PD治療過(guò)程中左旋多巴的使用有一定關(guān)系。在臨床工作中，應(yīng)定期檢查PD患者血漿Hcy水平，及時(shí)給予有效措施進(jìn)行干預(yù)，以預(yù)防和控制病情進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量。