兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并巨噬細(xì)胞活化綜合征1例報道

鐘英杰,徐珊珊,王 楠,劉大為

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 兒科,吉林 長春130033；2.解放軍208醫(yī)院)

1 臨床資料

患兒,女,10歲5個月,發(fā)熱10天入院。體溫在37-40.3℃之間,每日熱峰2-3次,無寒戰(zhàn),無抽搐,無咳喘,無吐瀉,無腹痛,熱退后精神可,食欲欠佳,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次化驗血常規(guī)白細(xì)胞減少,貧血,血小板減少,尿常規(guī)異常,CRP升高,鐵蛋白升高,抗核抗體陽性,曾給予抗感染、激素等治療效果不佳,仍反復(fù)發(fā)熱。患兒G2P2,出生體重3.5 kg,生后無窒息缺氧史,新生兒期體健。生后混合喂養(yǎng),4個月添加輔食,未規(guī)律補鈣及魚肝油。生長發(fā)育同同齡兒。家族史無特殊記載。入院查體：神清,精神可,呼吸平穩(wěn),顏面略潮紅,上肢皮膚采血處可見直徑約0.5 cm的瘀斑,扎止血帶處可見散在出血點,皮膚黏膜未見黃染。皮膚彈性可,無干燥,左上臂卡疤(-)。舌面可見1處潰瘍,直徑約0.5 cm,無滲出物。咽無充血,扁桃體無腫大,腮腺無腫脹,全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙肺呼吸音對稱,呼吸音清,未聞及干濕啰音,心音有力,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及雜音,腹平軟,無壓痛、反跳痛,未及包塊,肝脾肋下未及,腸鳴音正常。四肢肌力肌張力正常,各關(guān)節(jié)未見腫脹及疼痛。雙下肢無明顯水腫,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞3.39×109/L,中性2.1%,淋巴細(xì)胞79.9%,單核細(xì)胞18%,紅細(xì)胞2.58×1012/L,血色素77 g/L,血小板20×109/L,CRP15 mg/L。凝血3項：PT(凝血酶原時間)19.2 s,FIB(纖維蛋白原定量)0.5 g/L,APTT(部分凝血酶原時間)59.9 s。RPR含滴度：梅毒血清特異性抗體檢測陰性,梅毒反應(yīng)素滴度原倍陽性,梅毒反應(yīng)素滴度1∶2陽性,梅毒反應(yīng)素滴度1∶4陽性,余陰性。

胸部CT：雙側(cè)少量胸腔積液并兩肺間質(zhì)浸潤(背側(cè)肺野為主),心影稍豐滿,少量心包積液,腋下少量淋巴結(jié)影。腹部CT：肝脾大,胰腺稍飽滿,左側(cè)腹膜后少量小淋巴結(jié)。直接抗人球蛋白試驗：廣譜抗人球蛋白+++,IgG+++,陰性對照陰性。

紅細(xì)胞表面相關(guān)抗體IgG5.9%,升高,紅細(xì)胞表面相關(guān)抗體IgM、紅細(xì)胞表面相關(guān)抗體IgA、紅細(xì)胞表面相關(guān)抗體C3均陰性。血小板表面抗體：IgG/CD41 19.2%,IgM/CD41 39.5%,IgA/CD41 14.4%,均呈陽性。尿常規(guī)：蛋白1+,潛血微量,比重1.015,酸堿度7.5。血沉2 mm/h。NAG(N-乙酰葡萄糖苷酶)：23.5 U/L。腎早損：尿IgG19.1 mg/L,尿微量白蛋白57.5 mg/L,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白3.23 mg/L,尿α1-微球蛋白82.0 mg/L。血生化：K4.76 mmol/L, Na 129 mmol/L, Cl 104.5 mmol/L, AST341.9 U/L,ALT134.1 U/L,CK102U/L,CK-MB29IU/L,總蛋白 57.0 g/L,白蛋白22 g/L,球蛋白35 g/L,尿素氮3.91 mmol/L,肌酐28.6 μmol/L,總膽紅素9.3 μmol/L,直膽3.4 μmol/L,間膽5.9 μmol/L,LDH3312U/L,HBDH2088U/L,Ca 1.56 mmol/L,血糖6.23 mmol/L,甘油三酯2.07 mmol/L。

腹部彩超：肝肋下1.6 cm,劍下2.5 cm,肝實質(zhì)回聲均勻,肝內(nèi)外膽管無擴張,膽囊充盈,透聲可,壁不厚。胰腺不腫,胰管無擴張。脾不大,實質(zhì)回聲均勻。雙腎實質(zhì)回聲及結(jié)構(gòu)未見異常。未見腹水,可見數(shù)枚系膜淋巴結(jié),大者：1.2×0.6 cm,形態(tài)回聲未見異常。肝肋下1.6 cm,余腹部實質(zhì)臟器未見異常,可見數(shù)枚系膜淋巴結(jié),大者：1.2×0.6 cm。神經(jīng)元特異性烯醇化酶57.3 ng/ml,癌胚抗原：2.49 ng/ml,甲胎蛋白0.98 ng/ml,均正常。

腎上腺彩超：雙側(cè)腎上腺區(qū)未見占位,未見異常增大的腎上腺。ANAs陽性,滴度1∶640,圖形S,ds-DNA陽性。鐵蛋白105 750.0 ng/ml。血脂肪酶17.9U/L,淀粉酶114U/L。骨髓象結(jié)果：骨髓增生活躍,粒系統(tǒng)增生受抑制,紅系統(tǒng)增生減低,以中幼紅為主,粒紅比值明顯減低,成熟紅細(xì)胞大小不等,可見中空及變形,巨核細(xì)胞不減少,血小板散在,成熟淋巴細(xì)胞構(gòu)成比增高,形態(tài)大致正常,另見分類不明細(xì)胞占9.0%,其胞體較小,形態(tài)不規(guī)則,可見偽足或拉尾現(xiàn)象；胞漿呈深藍(lán)色,著色不均,胞核染色質(zhì)粗糙,可見扭曲等變形,疑為病毒感染相關(guān)細(xì)胞,網(wǎng)狀細(xì)胞易見,可見吞噬血細(xì)胞的網(wǎng)狀細(xì)胞。入院后復(fù)查血常規(guī)顯示全血細(xì)胞進(jìn)行性下降,凝血功能進(jìn)行性降低,Fib顯著下降,肝功損害,鐵蛋白明顯升高,入院給予甲潑尼龍足量沖擊治療,人血丙種球蛋白調(diào)節(jié)免疫,美羅培南聯(lián)合替考拉寧抗感染,并給予輸注多次O型Rh陽性冰凍血漿及洗滌紅細(xì)胞,患兒病情未見好轉(zhuǎn),反復(fù)發(fā)熱,每日熱峰2-3次,體溫最高39.2℃,全血細(xì)胞進(jìn)行性下降,肝功損害,鼻出血、消化道出血,凝血功能差,循環(huán)功能差,病情危重,轉(zhuǎn)入PICU,治療一段時間后患兒家長放棄治療。

2 討論

巨噬細(xì)胞活化(MAS)是一種嚴(yán)重的危及生命的并發(fā)癥,病因復(fù)雜,病情急、重,進(jìn)展快,死亡率高,值得我們兒科風(fēng)濕病臨床醫(yī)生關(guān)注。關(guān)于兒科風(fēng)濕性疾病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)的報道,最早源自1976年Boone在第一屆ARA會議上所報告的1例SOJIA患兒因肝衰竭死亡的病例。在1993年Stephan等提出巨噬細(xì)胞活化綜合征的概念,得到了兒童風(fēng)濕病醫(yī)師普遍的重視。兒童風(fēng)濕類疾病合并MAS以SOJIA患者居多,病死率大概8%-22%,兒科其他疾病如川崎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年皮肌炎等,亦有個案報道合并MAS病例[1,2]。目前MAS的病因不是很明確,可能與原發(fā)病活動、感染、藥物等多因素存在相關(guān)性。

該病例考慮患兒合并MAS與原發(fā)病系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)。目前認(rèn)為MAS的發(fā)病機制可能與以下因素有關(guān)：①淋巴細(xì)胞的功能缺陷與巨噬細(xì)胞的異?；罨痆3,4]。②MAS相關(guān)基因。穿孔素缺乏可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞持續(xù)活化,產(chǎn)生大量巨噬細(xì)胞活化因子,如GM-CSF,IFN等進(jìn)而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化和增生[5]。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)家族史HLH患者中存在PRF1和Munc13-4的基因突變。SLE可以引起多臟器系統(tǒng)損傷,因此,當(dāng)SLE患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱時,伴有神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和肝臟損傷時,尤其血清鐵蛋白水平明顯上升[7],肝脾淋巴結(jié)腫大,伴隨肝功酶的明顯異常[8],特別是LDH水平明顯升高,應(yīng)注意是否合并MAS。關(guān)于SLE-MAS診斷,本文主要參照2009年由跨國多中心研究提出的意見：(1)發(fā)熱體溫>38.0℃；(2)肝臟肋下≥3.0 cm；(3)脾臟肋下≥3.0 cm；(4)出血表現(xiàn)(包括紫癜、黏膜出血和皮下出血)；(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(包括激惹、定向障礙、頭痛、嗜睡、昏迷及癲癇)。實驗室指標(biāo)：(1)血細(xì)胞減少至少兩項以上(白細(xì)胞≤4×109/L)、血紅蛋白≤90 g/L、血小板≤150×109/L)；(2)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>40 U/L；(3)乳酸脫氫酶(LDH)>567 U/L；(4)纖維蛋白原(Fg)<1.5 g/L；(5)血清鐵蛋白(Fer)>500 μg/L。組織學(xué)指標(biāo)：骨髓穿刺檢查發(fā)現(xiàn)具有噬血活性的巨噬細(xì)胞；確診需要至少一項臨床指標(biāo)及兩項實驗室指標(biāo)[9]。但此標(biāo)準(zhǔn)存在一定的局限性,如在鑒定SLE是合并MAS還是合并特殊感染時存在一定困難。目前很多學(xué)者認(rèn)為MAS是繼發(fā)性HLH的一種新類型,是風(fēng)濕病相關(guān)性HLH,但該結(jié)論需要驗證。

有文獻(xiàn)主張環(huán)孢素A作為MAS治療的一線藥物[10]。該病例患兒起病急,病情重,進(jìn)展快,在應(yīng)用大劑量甲基強的松龍沖擊聯(lián)合大劑量丙種球蛋白等治療后效果不佳,多臟器衰竭,轉(zhuǎn)入PICU治療一段時間后最終家長放棄治療。