臨床藥師對(duì)結(jié)腸癌并發(fā)腎功能不全患者接受卡培他濱治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

吳珊珊

(揭陽市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 揭陽 522000)

近年來，隨著人民生活水平的不斷提高、飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率均呈升高趨勢(shì)[1]，結(jié)腸癌發(fā)病率的升高情況尤為顯著[2]，大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于中晚期。對(duì)于晚期患者，需結(jié)合其狀況，評(píng)估是否能接受高強(qiáng)度治療而選擇不同的化療方案。結(jié)腸癌常用化療方案中，一些藥物的排泄受到腎功能狀況的影響。因此，對(duì)于腎功能不全的患者而言，選擇合適的藥物和合適的劑量尤為重要，可減少藥物的毒副作用。現(xiàn)回顧性分析臨床藥師對(duì)1例結(jié)腸癌并發(fā)重度腎功能不全患者接受卡培他濱化療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師參與藥物治療及為患者提供用藥教育的方式方法。

1 病例資料

某61歲女性患者，身高153 cm，體質(zhì)量55 kg，體表面積1.54 m2。因出現(xiàn)排稀狀爛便，大便次數(shù)增多約6個(gè)月入院檢查，經(jīng)電子結(jié)腸鏡、CT檢查并結(jié)合病理檢查結(jié)果，確診為乙狀結(jié)腸癌(腺癌)并肝多發(fā)轉(zhuǎn)移。2016年3月31日，患者在全身麻醉下行腹腔鏡下姑息性乙狀結(jié)腸癌切除術(shù)，術(shù)后病理檢查示乙狀結(jié)腸腺癌Ⅱ級(jí)(潰瘍型)?；颊呒韧小半p腎多發(fā)結(jié)石”病史，2009年至今已行多次手術(shù)治療；有高血壓病史1年余，偶有胸悶不適，一直口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，1日1次，自述血壓控制尚可；無藥物食物過敏史，無煙酒嗜好史。

2 主要治療過程

2016年4月25日，患者返院復(fù)查，血常規(guī)檢查顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.63×109/L，血紅蛋白(HGB)87 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)190×109/L；肝功能檢查顯示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)23 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)29 U/L，總膽紅素(TBIL)4.4 μmol/L；腎功能檢查顯示，肌酐(Cr)196 μmol/L，經(jīng)Cockcroft-Gault公式計(jì)算出肌酐清除率(Ccr)23.14 ml/min；腫瘤指標(biāo)檢查顯示，癌胚抗原(CEA)58.65 ng/ml，糖蛋白抗原19-9(CA199)2 706 U/ml；磁共振檢查提示，肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊影，符合轉(zhuǎn)移瘤?；颊唧w力活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分為1分，經(jīng)醫(yī)師和藥師共同討論后于2016年5月19日起開始口服卡培他濱片化療，1次1.5 g，1日2次(第1—14日)，3周為1個(gè)周期；同時(shí)，靜脈滴注注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，1日1次，以減輕化療造成的肝腎損傷。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在用藥期間患者未出現(xiàn)用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，共化療3個(gè)周期。但患者用藥后療效不佳，拒絕更改方案，最后病情進(jìn)展自動(dòng)出院。

3 治療方案分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 化療方案的優(yōu)化

患者“乙狀結(jié)腸癌術(shù)后并肝多發(fā)轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)”的診斷明確，PS評(píng)分為1分，考慮到患者腎功能不全，不適宜選用較高強(qiáng)度的化療方案。2016年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)《結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南》[3](以下簡稱《NCCN指南》)指出，不適宜高強(qiáng)度治療的晚期患者，初始治療可選擇氟尿嘧啶/亞葉酸鈣±貝伐珠單抗，或卡培他濱±貝伐珠單抗，或西妥昔單抗[僅鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)/成神經(jīng)細(xì)胞瘤鼠肉瘤癌基因(neuroblastoma ras viral oncogene homolog，NRAS)野生型]，或帕尼單抗(僅KRAS/NRAS野生型)。該患者未進(jìn)行基因檢測(cè)，且其經(jīng)濟(jì)條件一般，無法負(fù)擔(dān)靶向藥物貝伐珠單抗等的費(fèi)用，故臨床醫(yī)師采用卡培他濱片1.5 g，1日2次的化療方案。臨床藥師審核醫(yī)囑時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者有卡培他濱片的用藥禁忌證，藥品說明書明確提出，該藥禁用于嚴(yán)重腎損傷患者(Ccr<30 ml/min)，而該患者的Ccr為23.14 ml/min。經(jīng)臨床藥師提醒，醫(yī)師予以暫緩化療，并與藥師探討方案的制訂。臨床藥師從藥動(dòng)學(xué)方面考慮，建議選用氟尿嘧啶化療。氟尿嘧啶主要經(jīng)肝臟代謝[4]，分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排出體外，約15%的氟尿嘧啶在給藥1 h內(nèi)經(jīng)腎臟以原型藥排出體外，因此，該藥在腎功能不全時(shí)不需調(diào)整劑量。而卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分(95.5%)從尿液排泄，極少(2.6%)從糞便排泄，嚴(yán)重腎損傷患者使用卡培他濱后有較高的Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良事件發(fā)生率和較低的治療耐受性[5-6]，因此，重度腎功能不全患者禁用卡培他濱。臨床醫(yī)師采納了建議，并請(qǐng)教外院教授，外院教授也建議使用氟尿嘧啶靜脈化療。但該方案持續(xù)時(shí)間較長，患者及其家屬商議后拒絕靜脈用藥，要求口服卡培他濱化療。

針對(duì)重度腎功能不全的患者應(yīng)用卡培他濱是否可以獲益，臨床藥師再次查閱資料。一項(xiàng)關(guān)于卡培他濱在嚴(yán)重腎損傷(腎小球?yàn)V過率<30 ml/min)和終末期腎病血液透析患者中的回顧性研究結(jié)果顯示，12例嚴(yán)重腎損害患者在5年內(nèi)接受了卡培他濱治療，無進(jìn)展生存期為5～26個(gè)月的患者超過40%，大多數(shù)患者出現(xiàn)Ⅰ—Ⅱ級(jí)不良事件的常規(guī)毒性，僅1例患者發(fā)生Ⅲ級(jí)腹瀉、1例患者在應(yīng)用卡培他濱治療時(shí)死亡；卡培他濱開始劑量>1 000 mg/m2的患者更常因?yàn)榘l(fā)生不良事件而減少劑量[7]。該研究建議在密切監(jiān)測(cè)臨床癥狀和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的條件下，中重度腎功能不全的患者(包括血液透析患者)以卡培他濱50%～80%的起始劑量給藥。經(jīng)權(quán)衡利弊，患者最后應(yīng)用卡培他濱化療?！禢CCN指南》指出，卡培他濱的給藥劑量為1 250 mg/m2，1日2次，每3周的第1—14日用藥。該藥的說明書提到，對(duì)于中度腎功能不全患者可以減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75%(從1 250 mg/m2，1日2次減為950 mg/m2，1日2次)。考慮到患者為單藥化療，暫按中度腎功能不全的劑量給藥。該患者體表面積1.54 m2，故給予卡培他濱片1.5 g，口服，1日2次。

3.2 對(duì)腎功能的監(jiān)護(hù)

患者有雙腎多發(fā)結(jié)石病史，由于已行多次手術(shù)，經(jīng)醫(yī)師評(píng)估后并不適宜再次行手術(shù)改善腎功能。近年來，有研究結(jié)果顯示，氧自由基產(chǎn)生介導(dǎo)細(xì)胞毒性和脂質(zhì)過氧化損傷是梗阻導(dǎo)致腎臟組織細(xì)胞損傷的重要因素，而還原型谷胱甘肽在細(xì)胞內(nèi)能清除有害的過氧化物代謝產(chǎn)物，阻斷脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)，從而起到保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整的作用，可以減少梗阻性腎病患者腎臟的氧化應(yīng)激性損傷，有助于腎小球和腎小管功能的恢復(fù)，故有專家推薦該藥可用于改善腎功能[8-9]。同時(shí)，該藥的說明書提到其可以減輕化療造成的損傷而不影響療效，可有效防治化療相關(guān)性肝損傷[10]。故臨床藥師建議在化療期間可給予還原型谷胱甘肽減輕毒副作用。臨床醫(yī)師采納了建議，在化療期間聯(lián)合應(yīng)用注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，靜脈滴注，1日1次。

3.3 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

卡培他濱的不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、手足綜合征、色素沉著、骨髓抑制、急性心臟毒性、肝損傷及視力障礙等[11]，其中最常見的為腹瀉、手足綜合征及口腔炎。由于該患者重度腎功能不全，極有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或腎功能進(jìn)一步惡化，用藥監(jiān)測(cè)需更頻繁。治療初期需每周復(fù)查1次血常規(guī)及肝腎功能，并密切關(guān)注是否有腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道不適和手掌-足底紅腫疼痛等手足綜合征癥狀，如果患者出現(xiàn)Ⅱ—Ⅳ級(jí)不良事件，應(yīng)暫時(shí)停藥并密切觀察，隨后進(jìn)行劑量調(diào)整。

3.4 患者用藥教育

口服抗腫瘤藥有利于提高患者的生活質(zhì)量，減少入院時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療資源，但也帶來了一些問題，對(duì)患者的自身要求更高[12]。包括患者自身的依從性、自我監(jiān)測(cè)能力及對(duì)化療藥暴露的危險(xiǎn)性認(rèn)識(shí)等，如處理不當(dāng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至死亡。國際藥師專家組對(duì)口服化療藥的安全管理制訂了標(biāo)準(zhǔn)化操作流程[13]，臨床藥師結(jié)合此流程對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，包括服藥注意事項(xiàng)、藥物的貯存及對(duì)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)：藥物需在餐后30 min內(nèi)服用，1日服用2次，1次3片；為了防止化療藥暴露，不應(yīng)將藥物與食物存放在相同地方、不隨意丟棄，患者的衣服和床單應(yīng)與其他物品分開清洗等；注意手腳是否出現(xiàn)脫皮、紅腫及疼痛等現(xiàn)象，可通過穿柔軟的鞋子、手腳涂抹潤膚霜、避免摩擦硬物、忌食辣和忌太陽下曝曬等措施減少手足綜合征的發(fā)生；出現(xiàn)用藥錯(cuò)誤、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹瀉(1日>3次)及發(fā)熱等情況時(shí)，應(yīng)立即與主管醫(yī)師聯(lián)系。

3.5 對(duì)患者的隨訪

該患者化療后未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，2016年6年11日再次返院復(fù)診，復(fù)查血清Cr為222 μmol/L，CEA為337.20 ng/ml，CA199為12 711.00 U/ml。患者的腎功能未見惡化，但其腫瘤指標(biāo)CEA和CA199較前明顯升高。主管醫(yī)師與患者充分溝通后，患者考慮身體暫無不適，要求暫緩檢查，繼續(xù)口服卡培他濱化療，于2016年6月16日和2016年7月12日繼續(xù)第2、3個(gè)療程的化療。2016年8月15日，患者因腹痛、腹脹伴嘔吐返院治療，CT檢查顯示腹腔轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移瘤較前增大，病情進(jìn)展，患者自動(dòng)出院。

綜上所述，嚴(yán)重腎功能不全患者進(jìn)行化療時(shí)，由于臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)通常將該類患者排除在外，或者僅包括非常有限的數(shù)量，故缺乏臨床試驗(yàn)資料，醫(yī)師往往面臨有限的藥物選擇?？ㄅ嗨麨I單藥治療老年晚期結(jié)腸癌患者有較高的腫瘤控制率[14-15]，但該例患者有卡培他濱的用藥禁忌證。臨床藥師經(jīng)查閱相關(guān)資料，為患者優(yōu)化了治療方案，患者用藥過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。但是化療后患者腫瘤指標(biāo)較前升高，可惜其拒絕進(jìn)一步檢查以明確是否需要更換治療方案，其病情進(jìn)展可能為對(duì)卡培他濱耐藥。該類患者的治療過程中存在更大風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)顯得更為重要。結(jié)合該案例可見，腎功能不全患者應(yīng)盡量避免選擇可損傷腎功能的藥物，必須根據(jù)患者的Ccr進(jìn)行劑量調(diào)整，注意減輕藥物的系統(tǒng)毒性，并針對(duì)藥物的毒性進(jìn)行預(yù)防，避免可加重腎損傷的危險(xiǎn)因素；用藥過程中，需對(duì)患者進(jìn)行密切的監(jiān)護(hù)，避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生；在教育患者正確使用藥物的同時(shí)，需讓其了解常見不良反應(yīng)的癥狀，提高其自我監(jiān)護(hù)能力；并隨訪患者化療后的療效及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常需及時(shí)調(diào)整方案，做好相應(yīng)的處理。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì).中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范：2015版[J].中華消化外科雜志，2015，14(10)：783-799.

[2]柏愚，楊帆，馬丹，等.中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南：2014年，北京[J].胃腸病學(xué)，2015，20(6)：345-365.

[3]National comprehensive cancer network(NCCN).NCCN clinical practice guidelines in oncology：Colon Cancer(2016.V2)[EB/OL].[2015-11-24].http://guide.medlive.cn/guideline/9999.

[4]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì).中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：328.

[5]Poole C，Gardiner J，Twelves C，et al.Effect of renal impairment on the pharmacokinetics and tolerability of capecitabine(Xeloda)in cancer patients[J].Cancer Chemother Pharmacol，2002，49(3)：225-234.

[6]Cassidy J，Twelves C，Van Cutsem E，et al.First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer：a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin[J].Ann Oncol，2002，13(4)：566-575.

[7]Jhaveri KD，F(xiàn)lombaum C，Shah M，et al.A retrospective obse-rvational study on the use of capecitabine in patients with severe renal impairment(GFR<30 ml/min)and end stage renal disease on hemodialysis[J].J Oncol Pharm Pract，2012，18(1)：140-147.

[8]肖云，肖潔，謝輝，等.還原型谷胱甘肽對(duì)梗阻性腎病腎損傷保護(hù)作用的觀察[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，41(1)：35-37.

[9]趙志剛，費(fèi)宇彤.藥品超說明書使用循證評(píng)價(jià)2017年版[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2017：249-250.

[10] 孫元玨，祁偉祥，姚陽.還原型谷胱甘肽與腫瘤化療相關(guān)性肝損傷的防治[J].中國腫瘤，2015，24(1)：57-63.

[11] 王春敏，吳洪斌.卡培他濱的不良反應(yīng)及其處理方法[J].中國新藥雜志，2003，12(2)：138-139.

[12] 許青，吳薇.卡培他濱治療1例晚期胃癌的臨床藥學(xué)實(shí)踐[J].上海醫(yī)藥，2014，35(1)：22-24.

[13] Goodin S，Griffith N，Chen B，et al.Safe handling of oral chem-otherapeutic agents in clinical practice：recommendations from an international pharmacy panel[J].J Oncol Pract，2011，7(1)：7-12.

[14] 王曙光，張東偉.卡培他濱單藥治療老年晚期結(jié)腸癌臨床觀察[J].安徽醫(yī)學(xué)，2009，30(10)：1166-1167.

[15] 康馬飛，卜慶，董翠梅，等.小劑量卡培他濱單藥治療高齡惡性腫瘤患者的療效和安全性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(2)：436-437.