臨床藥師對(duì)卵巢過(guò)度刺激綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

孫 慧，王先利，龐艷玉，王萌萌，金 經(jīng)，楊振宇，吳 越

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200011； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院院長(zhǎng)辦公室，上海 200011)

藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作是臨床藥師參與臨床藥物治療工作的主要內(nèi)容，對(duì)危重、應(yīng)用藥品品種多和特殊生理狀態(tài)等重點(diǎn)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)[1]。近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上引發(fā)了卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的發(fā)生，嚴(yán)重病例的用藥品種數(shù)多，如果合并妊娠則屬于特殊人群。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類患者的用藥監(jiān)護(hù)及用藥重整，對(duì)妊娠期安全用藥進(jìn)行評(píng)估，依據(jù)規(guī)范化藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑開(kāi)展具體的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，并對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。

1 以日常藥學(xué)查房工作為切入點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)OHSS患者并采集病史

臨床藥師在日常藥學(xué)查房過(guò)程中，每日審核住院病案系統(tǒng)，以此為切入點(diǎn)，可以事先了解住院OHSS患者信息和用藥情況，再通過(guò)每日深入臨床進(jìn)行藥學(xué)查房，對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)問(wèn)診并采集信息，獲知患者的藥物治療方案和患者對(duì)藥物治療方案的認(rèn)知以及用藥能力，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估，開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)并進(jìn)行患者用藥教育。采集病史時(shí)，除了解患者基本信息、基本癥狀及體征外，還需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：(1)高危因素。重點(diǎn)詢問(wèn)患者控制性超排卵藥物使用情況、使用時(shí)間，是否妊娠和是否應(yīng)用黃體支持藥物等情況，如患者已妊娠或已胚胎移植進(jìn)行黃體支持，則需列為重點(diǎn)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，特別是妊娠期安全用藥監(jiān)護(hù)。(2)合并病史并做用藥重整。重視患者既往疾病史，特別是合并使用其他藥物治療的患者，臨床藥師對(duì)目前使用的所有藥物做用藥整合，包括自備藥，并進(jìn)行全面分析和評(píng)估。(3)入院時(shí)OHSS的輔助檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。OHSS患者需要自測(cè)的指標(biāo)包括腹圍、體質(zhì)量及24 h出入量等，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)(主要看血液濃縮情況)、肝腎功能及盆腹腔B超等(該部分可通過(guò)藥學(xué)問(wèn)診并結(jié)合醫(yī)學(xué)評(píng)估)。

2 對(duì)OHSS患者進(jìn)行綜合評(píng)估并進(jìn)行分級(jí)監(jiān)護(hù)

結(jié)合住院病案系統(tǒng)獲知患者的藥物治療方案，通過(guò)藥學(xué)問(wèn)診了解患者對(duì)藥物治療方案的認(rèn)知及用藥能力，評(píng)估是否存在用藥問(wèn)題及主要的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方向(見(jiàn)表1)，并根據(jù)分級(jí)監(jiān)護(hù)方法開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)[2-5]。可依據(jù)患者病情和治療藥物的不同擬定患者所需的藥學(xué)監(jiān)護(hù)項(xiàng)目，結(jié)合藥學(xué)監(jiān)護(hù)的特點(diǎn)，從患者特殊病生理狀態(tài)和所用藥物特點(diǎn)等2個(gè)方面進(jìn)行分級(jí)監(jiān)護(hù)[6-7]。通過(guò)對(duì)OHSS患者實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程[8-10]，有助于藥學(xué)服務(wù)的標(biāo)準(zhǔn)化，從而發(fā)現(xiàn)潛在的或?qū)嶋H存在的用藥問(wèn)題、解決實(shí)際發(fā)生的用藥問(wèn)題以及防止?jié)撛诘挠盟巻?wèn)題。

表1 OHSS重點(diǎn)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Tab 1 Pharmaceutical care for key patients with OHSS

3 制訂監(jiān)護(hù)計(jì)劃并開(kāi)展用藥教育

3.1 結(jié)合患者藥學(xué)問(wèn)診、病情和用藥情況評(píng)估擬定監(jiān)護(hù)計(jì)劃，開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)

結(jié)合患者每日主訴、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床診療用藥，對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，開(kāi)展床旁一對(duì)一用藥教育。參考藥品說(shuō)明書、診療規(guī)范及臨床指南等開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，如羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液的藥品說(shuō)明書提及沒(méi)有心血管或肺功能危險(xiǎn)的患者使用時(shí)，紅細(xì)胞壓積應(yīng)不低于30%，實(shí)際臨床中充分?jǐn)U容后紅細(xì)胞壓積常<30%，將上述情況記錄在用藥監(jiān)護(hù)表中，提請(qǐng)臨床醫(yī)師參考。此外，應(yīng)考慮到患者處于早期妊娠的特殊生理狀態(tài)，關(guān)注擴(kuò)容藥物羥乙基淀粉的安全性，藥品說(shuō)明書中動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示羥乙基淀粉無(wú)致畸性，但尚無(wú)妊娠期女性用藥的研究資料，早期妊娠患者僅在確有必要時(shí)方可使用。妊娠合并肝功能異常時(shí)，如使用多烯磷脂酰膽堿注射液，應(yīng)提醒臨床醫(yī)師該藥中含有苯甲醇，而苯甲醇可能穿過(guò)胎盤屏障，妊娠期女性應(yīng)慎用。

3.2 制訂藥學(xué)監(jiān)護(hù)評(píng)估表，對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)信息進(jìn)行采集

3.2.1 用藥前評(píng)估：主要包括采集患者基本信息，特別是是否妊娠等重要病史資料；是否存在可加重OHSS的高危因素(如多囊卵巢綜合征、高雌激素水平、OHSS病史、應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素誘導(dǎo)排卵及黃體支持和使用高劑量卵泡刺激素等)；是否有基礎(chǔ)疾病及合并用藥，便于用藥重整；臨床表現(xiàn)，如癥狀、體征、主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及用藥適應(yīng)證等。

3.2.2 藥物治療：主要記錄患者整個(gè)治療過(guò)程中的用藥情況(包括右旋糖酐40葡萄糖注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液、低分子右旋糖酐氨基酸注射液、白蛋白及低分子肝素等)，并對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)。(1)用藥期間給予適當(dāng)監(jiān)護(hù)。注意監(jiān)測(cè)患者液體出入量、腹圍、體質(zhì)量及生命體征(如心率)，告知患者注意尿量、腹脹等癥狀，同時(shí)安慰患者，緩解患者的焦慮情緒；記錄紅細(xì)胞壓積、電解質(zhì)、肝功能、肌酐、尿素氮及凝血功能；了解血液濃縮程度及B超檢查所示卵巢大小、腹水量的變化等。(2)羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。治療早期應(yīng)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平、血壓，定期檢測(cè)電解質(zhì)、24 h出入量；肝功能異常者應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能；擴(kuò)容效能較強(qiáng)、作用時(shí)間較長(zhǎng)及大劑量使用者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞比容和血漿蛋白濃度，避免引起容量過(guò)荷、心力衰竭。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高鈉血癥、高氯血癥，可見(jiàn)嘔吐，心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速，與劑量相關(guān)的凝血功能異常，即改變凝血機(jī)制，導(dǎo)致一過(guò)性凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間及凝血時(shí)間延長(zhǎng)；長(zhǎng)期中高劑量用藥者，常出現(xiàn)難治性瘙癢，即使停藥數(shù)周后，仍可出現(xiàn)并可能持續(xù)數(shù)月，可導(dǎo)致患者情緒緊張。(3)對(duì)右旋糖酐40葡萄糖注射液的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。注意監(jiān)測(cè)患者的凝血功能、血小板水平。因該藥經(jīng)腎臟快速排泄，可增加尿液黏度，導(dǎo)致少尿或腎衰竭，故少尿或無(wú)尿者禁用。該藥的不良反應(yīng)包括凝血障礙，可使出血時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)出血傾向，常與劑量相關(guān)；偶見(jiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)；少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。應(yīng)關(guān)注患者是否有皮膚瘙癢，呼吸、脈搏加快及尿量減少等不適癥狀。(4)低分子肝素可引起出血，應(yīng)觀察患者有無(wú)出血點(diǎn)以及注射部位的小血腫，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，注意隨訪凝血功能和D-二聚體水平。(5)用藥過(guò)程中隨訪白蛋白水平等，輸注過(guò)程中可引起發(fā)冷、發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、身體不適及皮膚潮紅，還可見(jiàn)皮疹、瘙癢、蕁麻疹、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩及低血壓等不良反應(yīng)。(6)若患者為早期妊娠，需監(jiān)護(hù)妊娠期用藥的安全性。

3.2.3 用藥后評(píng)估：(1)評(píng)估療效，如癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉及呼吸困難等)有無(wú)好轉(zhuǎn)；各項(xiàng)指標(biāo)(卵巢直徑、心率、呼吸、血壓、體質(zhì)量、腹圍、腹水、胸水、24 h補(bǔ)液量、24 h尿量、尿常規(guī)、血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能及電解質(zhì)等)有無(wú)好轉(zhuǎn)。(2)評(píng)估藥品不良反應(yīng)。輸液過(guò)程中注意有無(wú)過(guò)敏樣反應(yīng)，類似中度流行性感冒的癥狀，心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速，支氣管痙攣，非心源性肺水腫，或皮膚瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐及哮喘等；口唇發(fā)紺、虛脫、血壓劇降及支氣管痙攣等嚴(yán)重不良反應(yīng)；凝血障礙，使出血時(shí)間延長(zhǎng)等情況。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)步驟

(1)首先進(jìn)行自我介紹，再介紹本次評(píng)估和藥學(xué)宣教的目的，取得患者同意。(2)了解患者的健康現(xiàn)狀和藥物使用問(wèn)題，對(duì)患者合理使用藥物的能力、藥物治療效果進(jìn)行評(píng)估，詢問(wèn)患者用藥過(guò)程中是否遇到問(wèn)題。(3)口頭或書面提供藥物信息，幫助患者增加對(duì)用藥知識(shí)的認(rèn)知和理解，可發(fā)放書面的教育材料幫助患者加強(qiáng)用藥信息認(rèn)識(shí)。如在用藥方面存在問(wèn)題，收集并評(píng)估問(wèn)題，告知開(kāi)具藥品的醫(yī)師，及時(shí)糾正藥物治療方案。(4)填寫監(jiān)護(hù)和宣教相關(guān)記錄，并請(qǐng)患者進(jìn)行滿意度評(píng)價(jià)。

5 用藥指導(dǎo)和患者教育要點(diǎn)

(1)提醒醫(yī)護(hù)人員，建議首次使用右旋糖酐40葡萄糖注射液和羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液時(shí)，初始10～20 ml應(yīng)緩慢靜脈滴注，觀察5～10 min患者有無(wú)不適，防止可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)，出現(xiàn)寒顫、皮疹等應(yīng)停藥；因藥物對(duì)凝血功能、肝腎功能有影響，提醒醫(yī)師進(jìn)行復(fù)查、監(jiān)測(cè)；因藥物可從腎臟快速排泄，增加尿液黏度，若出現(xiàn)少尿或無(wú)尿應(yīng)停用。(2)提醒醫(yī)師關(guān)注紅細(xì)胞壓積的變化，羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液的藥品說(shuō)明書建議，沒(méi)有心血管或肺動(dòng)脈危險(xiǎn)的患者使用膠體擴(kuò)容劑時(shí)，紅細(xì)胞壓積應(yīng)不低于30%。(3)囑患者注意休息，避免劇烈運(yùn)動(dòng)、大幅度動(dòng)作及腹部撞擊，以避免卵巢扭轉(zhuǎn)；注意尿量；如出現(xiàn)腹痛、胸悶、腹脹及陰道出血，及時(shí)于門診就診。(4)告知患者OHSS是一種自限性疾病，輕中度患者出院后必須接受隨訪，當(dāng)惡心、嘔吐、腹痛及腹脹加重時(shí)，應(yīng)及時(shí)就診；妊娠可加重病情、延長(zhǎng)病程。(5)對(duì)于妊娠患者的黃體支持方面，可給予黃體酮肌內(nèi)注射，告知患者如妊娠且病情加重，出現(xiàn)危重癥且無(wú)法緩解時(shí)，有終止妊娠的可能。

6 典型案例

6.1 病例資料

某31歲女性患者，身高160 cm，體質(zhì)量53.5 kg。因“取卵術(shù)后12 d，移植胚胎術(shù)后7 d，腹脹不適5 d”入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)則，12歲初潮，6～7 d/28 d，量中，無(wú)痛經(jīng)。末次月經(jīng)：2016年4月13日。于4月28日進(jìn)行促排卵治療；5月15日取卵泡9枚；5月20日移植胚胎2枚；5月16—20日，給予黃體酮注射液1次10 mg，肌內(nèi)注射，1日2次；5月22日，出現(xiàn)腹脹不適。5月24日，出現(xiàn)惡心、嘔吐，并自覺(jué)尿量明顯減少，伴輕微胸悶，夜間能平臥。B超檢查顯示，右卵巢：97 mm×85 mm×57 mm，內(nèi)見(jiàn)多個(gè)大小不等低回聲區(qū)，最大直徑38 mm；左卵巢：64 mm×63 mm×54 mm，內(nèi)見(jiàn)多個(gè)大小不等低回聲區(qū)，最大直徑29 mm；盆腔積液：后陷凹48 mm，前陷凹19 mm；提示：雙卵巢增大伴多個(gè)囊性結(jié)構(gòu)，盆腔積液。腹水：肝前18 mm；肝腎隱窩41 mm；左髂窩51 mm；右髂窩41 mm。急診擬“卵巢過(guò)度刺激綜合征”收入院。完善相關(guān)檢查，入院診斷：OHSS；體外受精-胚胎移植術(shù)后。入院后，予以：(1)右旋糖酐40葡萄糖注射液1 000 ml，靜脈滴注，1日1次，第1—10日；羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液1 000 ml，靜脈滴注，1日1次，第2—10日；人血白蛋白30 g，靜脈滴注，1日1次，第2日及第6—8日；羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注，1日1次，第11日；右旋糖酐40葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，1日1次，第11日，補(bǔ)液支持治療；(2)黃體酮注射液40 mg，肌內(nèi)注射，1日1次，第1—13日；地屈孕酮片40 mg，口服，臨時(shí)用1次及10 mg，口服，1日3次，第12日，黃體支持治療；(3)多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，口服，1日2次，第5—12日；異甘草酸鎂注射液0.2 g+5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1日1次，第7—11日；多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，口服，1日2次，第12日，保肝治療。

6.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

6.2.1 擴(kuò)容治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：該患者在促排卵治療取卵術(shù)后7 d、移植胚胎術(shù)后2 d開(kāi)始出現(xiàn)腹脹，進(jìn)而出現(xiàn)惡心、嘔吐、少尿及輕微胸悶，超聲檢查提示雙卵巢增大、盆腹腔積液。根據(jù)分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，屬于重點(diǎn)患者，實(shí)施相應(yīng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。OHSS的補(bǔ)液處理，根據(jù)推薦給予白蛋白、血漿、低分子右旋糖酐和羥乙基淀粉等。低分子右旋糖酐和羥乙基淀粉均是較好的血漿代用品，擴(kuò)容效果較好；另外，該患者白蛋白<30 g/L，并出現(xiàn)胸腔、盆腔和腹腔積液，因此，靜脈輸注白蛋白可增加血液膠體滲透壓，減少滲出液，維持血管內(nèi)血容量。監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：患者存在補(bǔ)充膠體滲透壓擴(kuò)容治療的適應(yīng)證，無(wú)禁忌證，藥品品種選擇合理?；颊吒顾龆嗖㈤_(kāi)始出現(xiàn)胸腔積液時(shí)，不除外與OHSS進(jìn)展及白蛋白水平降低導(dǎo)致血液膠體滲透壓降低有關(guān)，予以補(bǔ)充白蛋白治療。但有研究結(jié)果表明，靜脈補(bǔ)充白蛋白對(duì)OHSS癥狀的改善作用存在爭(zhēng)議。有研究比較20%和5%不同濃度人血白蛋白對(duì)重癥燒傷患者的治療效果，結(jié)果提示，5%人血白蛋白能夠有效維持血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的穩(wěn)定，避免膠體滲透壓大幅波動(dòng)。因此，藥師建議，使用20%人血白蛋白時(shí)，可在等滲溶液(5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液)中稀釋后輸注。此外，應(yīng)考慮到患者處于早期妊娠的特殊生理狀態(tài)，羥乙基淀粉用于妊娠期女性的安全性研究資料較少，用于早期妊娠患者時(shí)需要權(quán)衡利弊。

6.2.2 黃體支持治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：該患者為體外受精-胚胎移植術(shù)后，應(yīng)在取卵當(dāng)日或胚胎移植時(shí)開(kāi)始補(bǔ)充黃體酮，常持續(xù)使用至少2周，因此，予以黃體酮注射液40 mg，肌內(nèi)注射，1日1次。監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：該患者為移植胚胎術(shù)后7 d，肌內(nèi)注射黃體酮注射液進(jìn)行黃體支持治療。藥師告知患者在黃體酮注射液治療期間可能出現(xiàn)惡心、頭暈及乳房脹痛等不適，長(zhǎng)期肌內(nèi)注射可能引起注射部位硬結(jié)、疼痛，早期出現(xiàn)時(shí)可對(duì)注射部位進(jìn)行熱敷，如在用藥過(guò)程中出現(xiàn)不適不能耐受時(shí)，請(qǐng)及時(shí)尋求醫(yī)護(hù)人員的幫助。

6.2.3 保肝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：肝功能受損為OHSS的臨床表現(xiàn)之一，患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)氨酶異?？赡転镺HSS疾病進(jìn)展導(dǎo)致；此外，該患者為體外受精-胚胎移植術(shù)后的妊娠患者，妊娠本身可加重肝臟負(fù)擔(dān)，與妊娠相關(guān)的激素會(huì)給肝臟帶來(lái)更多的代謝負(fù)擔(dān)，黃體酮主要經(jīng)肝臟代謝分解，長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用也可引起肝功能異常。為避免肝功能進(jìn)一步損傷，需進(jìn)行保肝治療?！吨腥A婦產(chǎn)科學(xué)》(3版)指出，對(duì)于妊娠合并肝炎患者，可使用多烯磷脂酰膽堿保肝治療。該患者肝功能輕度異常，給予抗炎護(hù)肝藥異甘草酸鎂及肝細(xì)胞膜保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合治療。監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：患者存在保肝治療適應(yīng)證，無(wú)禁忌證，但需提醒臨床醫(yī)師，部分廠家的藥品說(shuō)明書中不推薦用于妊娠期女性，權(quán)衡利弊后如確需使用，應(yīng)將情況充分告知患者。使用多烯磷脂酰膽堿膠囊期間應(yīng)避免酒精等有害物質(zhì)的攝入。

6.2.4 患者生活管理：告知患者宜食用高熱、高蛋白和高維生素食物，飲食清淡并增加新鮮果蔬，注意休息，避免大幅度翻身、劇烈運(yùn)動(dòng)及腹部撞擊以避免卵巢扭轉(zhuǎn)，可適度下床走動(dòng)以預(yù)防血栓形成。

綜上所述，近年來(lái)，隨著輔助生殖技術(shù)中控制性超促排卵的應(yīng)用越來(lái)越多，OHSS的發(fā)病率逐漸升高，中度OHSS的發(fā)病率為3%～6%，重度為0.1%～2%[11-12]。OHSS患者常合并妊娠，妊娠可加重OHSS的臨床癥狀，臨床處理主要以藥物治療為主[13]。使用的藥物包括低分子右旋糖酐、人血白蛋白等大分子溶液等，以提高膠體滲透壓；低分子肝素等藥物預(yù)防血栓、保胎及保肝等處理[14-15]。臨床藥師對(duì)患者整個(gè)住院期間的用藥進(jìn)行整合，包括患者自備用藥和本次診療用藥，使藥學(xué)監(jiān)護(hù)更加系統(tǒng)化，提高了工作的精準(zhǔn)性和統(tǒng)一性；另外，在實(shí)際帶教方面，有助于年輕婦產(chǎn)科臨床藥師的規(guī)范化培養(yǎng)。藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程在我院試行不久，涉及包括OHSS等多個(gè)病種，在具體實(shí)踐中也將對(duì)監(jiān)護(hù)流程進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和完善，從而使藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程成為高操作性的工作模式。

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