抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎2例報(bào)道

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作者單位 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：937556503@qq.com

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)由自身免疫導(dǎo)致的抗原抗體反應(yīng)的一種腦炎。近年來(lái)有關(guān)該病報(bào)道逐漸增多，本文報(bào)道未合并卵巢畸胎瘤的NMDAR腦炎2例，并對(duì)該病進(jìn)行文獻(xiàn)回顧及討論，從而提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病的重視。

1 資 料

病例[1]，女，25歲，因精神行為異常20余天，發(fā)作性面部及肢體抽搐伴意識(shí)喪失7 d，發(fā)熱2 d于2015年7月28日入院。臨床經(jīng)過(guò)如下：2015年7月7日出現(xiàn)右上肢發(fā)涼，后舌頭發(fā)僵，說(shuō)話斷續(xù)，持續(xù)不緩解，7月13日出現(xiàn)煩躁易怒，難以溝通，打罵家人，后經(jīng)中藥及拔罐治療未見改善，進(jìn)行性加重，出現(xiàn)精神亢奮，胡言亂語(yǔ)，妄想，不能自控，遂就診于某精神病院，診斷為“精神分裂癥”，給予口服藥物及電擊治療，住院第4天出現(xiàn)沉默寡言，行動(dòng)減少，治療過(guò)程中出現(xiàn)全身僵直，持續(xù)性張口位，雙眼凝視，對(duì)言語(yǔ)指令無(wú)反應(yīng)，后又出現(xiàn)右側(cè)嘴角抽搐，經(jīng)肌注藥物(具體不詳)后好轉(zhuǎn)。7月28日11：00大叫一聲后再次出現(xiàn)抽搐，持續(xù)2 min，程度較前加重，木僵狀態(tài)亦較前明顯，表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直，張口瞪眼，目光呆滯，呼之不應(yīng)，遂就診于我院。病人長(zhǎng)期口服減肥藥18個(gè)月，近1個(gè)月口服“左旋360”。入院體格檢查：生命體征正常，神志昏迷，對(duì)外界刺激無(wú)反應(yīng)，木僵狀態(tài)，持續(xù)張口位，右上肢及嘴角間斷抽搐，查體不合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球漂浮，張口伸舌不合作。四肢肌張力高，四肢肌力檢查不合作，腱反射正常。共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查不合作，病理征陰性，頸抵抗，布魯津斯基征、克氏征均陰性。診治經(jīng)過(guò)：病人入院后依據(jù)其性別、年齡及精神行為異常等癥狀，考慮自身免疫性腦炎的可能性較大。一般化驗(yàn)，甲狀腺功能：抗甲狀腺球蛋白抗體183.2 U/mL，甲狀腺微粒體抗體(TPO-AB)82.7 U/mL。腫瘤系列：鱗癌抗原5.12 ng/mL。行頭部MRI：顳枕葉腦溝裂變淺，不除外腦水腫，磁共振血管成像(MRA)未見異常。進(jìn)一步行胸、腹部盆腔平掃+增強(qiáng)CT除肝左葉低密度影外，其余未見明顯異常，除外腫瘤。行腦電圖：O1、O2α波消失，各導(dǎo)聯(lián)可見大量慢波，其中有快波混入。第1次腰椎穿刺：腦脊液壓力150 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，腦脊液常規(guī)、生化：白細(xì)胞 0，紅細(xì)胞 0，蛋白及糖、氯正常；免疫球蛋白升高；腦脊液?jiǎn)渭儼捳畈《綝NA及EB病毒DNA、細(xì)菌、結(jié)核、真菌檢查未有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；腦脊液抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性，血清抗NMDAR抗體弱陽(yáng)性。故抗NMDAR腦炎診斷明確。遂給予一線免疫治療，甲強(qiáng)龍(1 000 mg開始靜脈輸注，每3 d減半量，減至40 mg時(shí)4 d后改口服醋酸潑尼松片30 mg，每7 d減1片，減至10 mg時(shí)維持)沖擊治療，半個(gè)月后加丙種球蛋白(20 g)聯(lián)合治療8 d，地西泮鎮(zhèn)靜、卡馬西平抗癲癇等對(duì)癥治療，療效不佳，病人仍處于昏迷階段，可見肢體扭轉(zhuǎn)痙攣，手指震顫，不自主運(yùn)動(dòng)，自主神經(jīng)功能紊亂等癥狀。遂改用二線免疫治療，利妥昔單抗(500 mg)抗免疫治療4次(每周1次)，癥狀有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，意識(shí)清醒，言語(yǔ)流利，對(duì)答切題，生活可部分自理，間斷有精神異常發(fā)作，表現(xiàn)為：目光呆滯、懶言少語(yǔ)、行為幼稚、不認(rèn)識(shí)家人。第2次腰椎穿刺：腦脊液壓力150 cmH2O，腦脊液常規(guī)、生化：無(wú)色透明，白細(xì)胞2×106/L，紅細(xì)胞0，蛋白及糖、氯均正常；腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性，血清抗NMDAR抗體陰性。第3次腰椎穿刺(2015年10月14日)：腦脊液壓力140 cmH2O，腦脊液常規(guī)、生化：無(wú)色透明，白細(xì)胞0，紅細(xì)胞20×106/L，蛋白及糖、氯均正常；腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性，血清抗NMDAR抗體陰性。復(fù)查頭部MRI未見明顯異常，遂出院。出院后繼續(xù)規(guī)律口服奧氮平片、嗎替麥考酚酯膠囊。出院后2個(gè)月生活可完全自理，發(fā)作性精神異常行為：目光呆滯、行為幼稚、不認(rèn)識(shí)家人，給予調(diào)整用藥。出院后3個(gè)月高級(jí)智能已恢復(fù)如常，未再出現(xiàn)精神異常行為。腰椎穿刺復(fù)查(2016年3月25日)：腦脊液壓力140 cmH2O，腦脊液常規(guī)、生化：無(wú)色透明，白細(xì)胞0，紅細(xì)胞0，蛋白及糖、氯均正常，腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性，滴度1∶1，血清抗NMDAR抗體陰性。

病例[2]，女，43歲，因認(rèn)知功能減退、精神異常18個(gè)月于2015年11月9日入院。臨床經(jīng)過(guò)如下：2014年5月下旬勞累后自感腦中空白，方向感減弱，記憶力下降，坐錯(cuò)地鐵方向，忘記午飯內(nèi)容，忘記剛做的事情。5 d后出現(xiàn)幻覺，向家人描述自己被同事聯(lián)合設(shè)計(jì)陷害，具體人名真實(shí)，事件虛構(gòu)，此后該癥狀間斷發(fā)生4次～5次。6月上旬在家中間斷數(shù)次突然出現(xiàn)全身僵直，雙目發(fā)呆，癥狀不能自行緩解，能被家屬喚醒，長(zhǎng)嘆氣后恢復(fù)正常，發(fā)作間期智能下降明顯，表現(xiàn)為沉默寡言，無(wú)法完成復(fù)雜工作，多次出現(xiàn)雙上肢抖動(dòng)，伸舌及發(fā)出怪聲等異常行為，遂就診于山西省精神病院，診斷為“精神分裂癥”，入院后精神異常行為頻繁出現(xiàn)，給予電休克療法及藥物治療，精神異常行為稍好轉(zhuǎn)，半年后出院，一直口服抗精神病藥物治療，后精神異常行為未再出現(xiàn)，但認(rèn)知功能逐漸減退，表現(xiàn)為計(jì)算力，時(shí)間、人物定向力均減退，生活自理能力差，需家人全程陪同。2015年3月癥狀較前略有改善，可自行穿衣、吃飯，能在家人指導(dǎo)下做簡(jiǎn)單家務(wù)，但仍無(wú)主動(dòng)性言語(yǔ)，喜靜坐，不與外界交流。為求進(jìn)一步診治入我院。病人既往有口服減肥藥史(具體藥物、劑量及時(shí)間不詳)，2010年行子宮肌瘤手術(shù)。入院體格檢查：生命體征正常平穩(wěn)，神志清楚，反應(yīng)遲鈍，表情淡漠，記憶力、定向力、計(jì)算力、理解力、判斷力、自知力減退，顱神經(jīng)(-)，余未見陽(yáng)性體征。診治經(jīng)過(guò)：病人病史較長(zhǎng)，發(fā)病前有頭痛乏力等前驅(qū)癥狀，入院后繼續(xù)給予改善精神癥狀及抗癲癇藥物治療，血常規(guī)、生化等化驗(yàn)大致正常；甲狀腺功能：抗甲狀腺球蛋白抗體342.6 U/mL，TPO-AB 2.00 U/mL。腰椎穿刺：腦脊液壓力 130 cmH2O，常規(guī)、生化：白細(xì)胞0，紅細(xì)胞0，蛋白及糖、氯正常；腦脊液?jiǎn)渭儼捳畈《綝NA及EB病毒DNA、結(jié)核、真菌無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)：耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌；免疫球蛋白升高；腦脊液抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性，血清抗NMDAR抗體弱陽(yáng)性。行腦電圖：O1、O2α波消失，左側(cè)全部導(dǎo)聯(lián)低電壓，左右不對(duì)稱，右側(cè)導(dǎo)聯(lián)可見發(fā)作性慢波尖波。行頭顱核磁：左側(cè)側(cè)腦室前腳旁缺血病灶，副鼻竇炎。左側(cè)橫竇、乙狀竇、頸內(nèi)靜脈竇顯示欠佳。行胸、腹部盆腔平掃+增強(qiáng)CT：除肝左葉、肝右葉考慮囊腫外，其余未見異常，除外腫瘤。結(jié)合病人臨床癥狀，診斷為遲發(fā)型抗NMDAR腦炎。采用一線免疫治療，給予丙種球蛋白(20 g)沖擊治療5 d，記憶力改善不明顯，遂改用二線免疫治療，利妥昔單抗(500 mg)抗免疫治療1次，記憶力稍有改善，但復(fù)查病人免疫功能低下，治療暫中斷，建議門診復(fù)查免疫功能及血常規(guī)，再進(jìn)行下一步利妥昔單抗抗免疫治療。病人出院后抗精神病藥物逐漸減量，2個(gè)月～3個(gè)月停用抗精神病藥物，癥狀開始恢復(fù)，病人目前高級(jí)智能正常，生活可完全自理，可獨(dú)立完成開車等較復(fù)雜事件。

2 討 論

Dalmau等[1]首次命名抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎，并依據(jù)抗NMDAR抗體檢測(cè)作為臨床診斷的主要依據(jù)。國(guó)內(nèi)首次報(bào)道該病例是2010年由許春伶等[2]確診，此后有關(guān)該病的病例報(bào)道逐年增多。關(guān)于該病發(fā)病率，國(guó)外研究顯示，罹患腦炎30歲以下人群中抗NMDAR腦炎病人數(shù)量是水皰-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒及西尼羅病毒所致腦炎病人的4倍[3]。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究結(jié)果顯示，原因不明腦炎中抗NMDAR腦炎比例達(dá)16.2%[4]。關(guān)于本病的發(fā)病特點(diǎn)，Titulaer等[5]對(duì)577例病人統(tǒng)計(jì)調(diào)查表明：該病以12歲～45歲青中年女性多見，所有病人38%伴發(fā)腫瘤，腫瘤病人96%為卵巢畸胎瘤。本文所述兩例病人為青中年女性，但均尚未發(fā)現(xiàn)合并卵巢等腫瘤。

該病病因目前尚不明確，多種誘因如卵巢畸胎瘤、小細(xì)胞肺癌等腫瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)單純皰疹病毒等感染，硬腦膜損傷及遺傳因素等[6]，均可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗NMDAR-IgG，從而導(dǎo)致抗NMDAR腦炎。國(guó)外有研究表明，抗NMDAR抗體尤其是抗體IgM、抗體IgA，也可見于正常人群及非感染免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人體內(nèi)[7]。本文兩例病人發(fā)病前均有長(zhǎng)期服用減肥藥史，可能與機(jī)體免疫相關(guān)。目前抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與NMDA受體基因多態(tài)性及受體含量變化導(dǎo)致的神經(jīng)遞質(zhì)改變引起神經(jīng)功能異常相關(guān)[8]。

輔助檢查：①腦脊液化驗(yàn)，主要為非特異性炎癥反應(yīng)，93%病人腦脊液表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多，還可出現(xiàn)蛋白水平增高及寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性[5，9]。間接免疫熒光方法檢測(cè)抗NMDAR抗體陽(yáng)性是本病的確診依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中趨化因子CXCL13的表達(dá)水平與病人的前驅(qū)癥狀如發(fā)熱疼痛、疾病復(fù)發(fā)及鞘內(nèi)抗體IgG合成有直接相關(guān)性[10]。故該趨化因子可能成為抗NMDAR腦炎新的檢測(cè)指標(biāo)。②影像學(xué)表現(xiàn)，50%～66%病人頭顱MRI無(wú)明顯異常，34%～50%病人T2WI或T2Flair序列可見海馬、大腦皮質(zhì)或小腦、前額或島葉區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干甚至脊髓的異常高信號(hào)[11]。FDG-PET可見病人額顳部至枕部糖代謝強(qiáng)度呈梯度遞減表現(xiàn)[12]。盆腔CT可輔助查找腫瘤。本文兩例病人頭顱MRI均未見明顯異常信號(hào)，盆腔CT檢查均未見卵巢畸胎瘤，但臨床醫(yī)師不能掉以輕心，曾有人報(bào)道痊愈后數(shù)月、數(shù)年的病人檢查出卵巢畸胎瘤，故應(yīng)全面分析病情。③腦電圖檢查，抗NMDAR腦炎的特征性腦電圖改變可能是異常δ刷波形“extreme delta brush”(EDB)即在彌漫性高波幅δ波基礎(chǔ)上疊加的節(jié)律性β波[13]。

Lizuka等[14-15]將病程分為5期，前驅(qū)期：70%病人存在，持續(xù)5 d～14 d，多呈類感冒癥狀；精神癥狀期：隨后2周內(nèi)多表現(xiàn)為狂躁、淡漠、抑郁、焦慮、恐懼、幻覺、妄想、偏執(zhí)及攻擊行為，短期記憶力減退及順行性遺忘常見，特別是青春期女性易出現(xiàn)精神異常及緊張型精神分裂癥，此期病人出現(xiàn)抽搐；無(wú)反應(yīng)期過(guò)渡期：發(fā)病10 d～20 d后病人處于緘默和無(wú)動(dòng)狀態(tài)，會(huì)有凝視、無(wú)意義的微笑或四肢的刻板樣動(dòng)作，此期病人出現(xiàn)本病特征性中樞通氣不足，常需要呼吸機(jī)輔助呼吸；運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)期，最具特征性的是口面部不自主運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為做鬼臉、咀嚼樣運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)制性的下頜張開閉合，大部分病人出現(xiàn)肌強(qiáng)直和肌張力增高，四肢手足徐動(dòng)樣動(dòng)作，腹部和骨盆的舞蹈樣復(fù)雜運(yùn)動(dòng)均多見，此期病人常伴有自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀；逐漸恢復(fù)期病人從自主神經(jīng)功能到呼吸功能到肌張力到高級(jí)神經(jīng)功能逐級(jí)恢復(fù)。

由于抗NMDAR抗體檢測(cè)耗時(shí)長(zhǎng)且國(guó)內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一的抗體檢測(cè)評(píng)估體系，故滿足以下所有3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷為可能的抗NMDAR腦炎[16]：快速起病(病程<3個(gè)月)，伴有以下6組癥狀中的4組，①異常行為(精神癥狀)或認(rèn)知功能障礙；②語(yǔ)言功能障礙(言語(yǔ)減少、緘默)；③癲癇；④運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直/異常姿勢(shì)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足。至少有以下一項(xiàng)輔助檢查異常：①異常腦電圖(局灶性或彌漫性慢波、癇性放電或δ波)；②腦脊液細(xì)胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶。排除其他可能的病因。明確的抗NMDAR腦炎：以上6組癥狀出現(xiàn)一組或多組，并伴有抗GluN1 IgG抗體，排除其他可能的病因即可診斷。該病需要注意與以下疾病相鑒別：①精神分裂癥，抗NMDAR腦炎病人特別是成年女性發(fā)病初期常因明顯精神行為異常易誤診為精神病，腦脊液炎性改變、腦電圖異常及抗NMDAR抗體陽(yáng)性有助于鑒別。本文兩例病人均曾被誤診為精神分裂癥。②病毒性腦炎，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、腦膜刺激征和意識(shí)改變，腦脊液典型改變包括淋巴細(xì)胞增多、蛋白正?；蛏?，典型表現(xiàn)為顳葉、額葉眶回或島葉受累，特異性診斷是腦脊液中PCR擴(kuò)增到病毒DNA，準(zhǔn)確率為98%。③尚需與Hashimoto腦病等疾病相鑒別。此外抗NMDAR腦炎?？莎B加其他自身免疫抗體，如抗NMDAR-IgG合并甲狀腺抗體，抗NMDAR-IgG合并AQP4-IgG或MOG-IgG，本文兩例病人均合并甲狀腺抗體，故早期的鑒別診斷十分重要。

抗NMDAR腦炎治療包括腫瘤切除、一線免疫治療和二線免疫治療、對(duì)癥和支持治療，其中手術(shù)切除腫瘤是關(guān)鍵。一線免疫治療包括：皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白及血漿置換；一線治療無(wú)效10 d至4周可采用二線免疫治療，多用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等，對(duì)CD52+記憶性B細(xì)胞及T細(xì)胞可試驗(yàn)性用阿倫單抗[17]。麻醉鎮(zhèn)靜藥物建議使用咪達(dá)唑侖、勞拉西泮、芬太尼等。一些未合并腫瘤的抗NMDAR腦炎病人易復(fù)發(fā)，可考慮使用硫唑嘌呤或麥考酚酯進(jìn)行長(zhǎng)期免疫抑制治療[18]。免疫治療雖對(duì)該病有效，但用藥療效存在個(gè)體差異，故期待更多的臨床病例研究數(shù)據(jù)提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。關(guān)于該病預(yù)后，抗NMDAR腦炎相較其他類型副腫瘤性腦炎預(yù)后好[19]，但晚發(fā)型抗NMDAR腦炎癥狀輕而預(yù)后更差[20]。80%合并腫瘤病人經(jīng)腫瘤切除和一線免疫治療后，癥狀顯著改善，遺留輕微殘障多表現(xiàn)為額葉功能失調(diào)和睡眠障礙[18]。有日本學(xué)者報(bào)道，抗NMDAR腦炎病人痊愈后數(shù)個(gè)月或數(shù)年后發(fā)現(xiàn)畸胎瘤[14]，因此建議年齡大于18歲的病人應(yīng)定期(至少2年)進(jìn)行腫瘤檢測(cè)[18]，無(wú)論神經(jīng)功能是否恢復(fù)正常。

綜上所述，對(duì)短期內(nèi)出現(xiàn)不明原因的精神行為異常、記憶障礙、抽搐、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)喪失、自主神經(jīng)功能癥狀、中樞性通氣不足等癥狀的年輕女性病人應(yīng)考慮抗NMDAR腦炎的可能，及時(shí)進(jìn)行血清和腦脊液抗體檢測(cè)，以免延誤診療及其預(yù)后。鑒于上述兩例病人均有服用減肥藥史，以往文獻(xiàn)中并未提及，尚待相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究統(tǒng)計(jì)分析。