病理性瘢痕的激光治療進展

周冰妮 劉華緒,2

病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[1]，是一種皮膚創(chuàng)傷后的異常反應(yīng)，主要以膠原蛋白過度沉積、膠原纖維排列紊亂為特點。這些瘢痕造成外觀的毀損，引起強烈的疼痛、瘙癢，嚴重的還會造成傷口處畸形與功能障礙，影響患者的生活質(zhì)量，造成嚴重的身心創(chuàng)傷[2]。

由于病理性瘢痕的發(fā)病機制至今未闡明，且具有持續(xù)強大的增生能力，復發(fā)率高，目前臨床上仍沒有非常滿意的治療方法，常用的有外科手術(shù)、藥物及其他加壓療法、放射療法、激光療法等。盡管治療瘢痕的方法非常多，但每種方法都有自己的局限性[3]。目前最有效的治療策略是多種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，但治療后的復發(fā)及各種治療的不良反應(yīng)仍是醫(yī)師們面臨的棘手問題。

近年來，激光技術(shù)不斷發(fā)展，自1983年由Castra等[4]最早提出激光治療瘢痕疙瘩以來，不同波長的多種激光逐漸被用于治療瘢痕。激光種類也由過去傳統(tǒng)的剝脫性激光發(fā)展為非剝脫性激光，如脈沖染料激光( PDL) 和摻釹釔鋁石榴石(1064 nm Nd:YAG) 激光，在瘢痕的治療中起到了顯著療效。現(xiàn)本文對病理性瘢痕的激光治療進展進行綜述。

1 激光治療病理性瘢痕的機制

目前學者研究認為，毛細血管生成、成纖維細胞、肌成纖維細胞、多種細胞因子及組織膠原等因素參與了創(chuàng)面愈合與瘢痕的形成過程，并起到了重要的作用[5，6]。激光治療瘢痕的機制主要包括破壞瘢痕內(nèi)血管、抑制膠原合成、抑制成纖維細胞增殖、誘導細胞凋亡、促進瘢痕組織降解等。

激光具有單色性、相干性、高能量和易于聚焦等特性，它通過局灶性光熱作用、選擇性光熱作用、直接消融等作用原理來發(fā)揮其治療效果[7]。

不同激光治療瘢痕的機制有所不同。CO2點陣激光通過局灶性光熱作用機制汽化掉部分瘢痕組織，減輕瘢痕內(nèi)張力，并通過熱損傷引起周圍的膠原重組，瘢痕內(nèi)雜亂無章的致密結(jié)構(gòu)逐漸變得規(guī)則，最終導致瘢痕縮小[8]。Makboul等[9]應(yīng)用CO2點陣激光治療瘢痕后發(fā)現(xiàn)：CO2點陣激光明顯抑制了TGF-β1 的分泌，增加了bFGF的產(chǎn)生，抑制了成纖維細胞增殖活性。波長585 nm及595 nm的脈沖染料激光可選擇性作用于氧合血紅蛋白，破壞靶組織中的血管，廣泛應(yīng)用于血管性疾病的治療。從20世紀90年代初期，研究者逐漸采用脈沖染料激光治療瘢痕。有研究認為，脈沖染料激光可使瘢痕內(nèi)的毛細血管發(fā)生閉塞，作用于瘢痕的真皮膠原組織，抑制膠原合成，刺激細胞因子釋放，導致細胞活性降低、細胞凋亡，促進瘢痕組織降解[10]。長脈寬Nd:YAG1064 nm 激光輸出能量可高達300 J/cm2，穿透深度可達5～6 mm，可用于治療深部血管病變。長脈寬Nd:YAG1064 nm激光治療瘢痕的主要作用機制為抑制膠原合成，抑制瘢痕組織中的新生血管形成,從而促進瘢痕降解。相比于PDL激光， Nd：YAG激光能夠達到更深層次的血管。

2 激光治療病理性瘢痕的現(xiàn)狀及進展

2.1 CO2點陣激光 連續(xù)模式或超脈沖CO2激光是最早被用于治療病理性瘢痕的激光之一，由于連續(xù)激光或超脈沖激光易引起周圍組織過度熱彌散，刺激瘢痕增生或/和色沉發(fā)生率增加，隨訪發(fā)現(xiàn)復發(fā)率較高，療效不理想。Mamalis等[11]回顧了以往12篇應(yīng)用超脈沖CO2激光治療瘢痕的文獻，發(fā)現(xiàn)單獨采用超脈沖CO2激光治療瘢痕疙瘩的2年內(nèi)復發(fā)率為73.9%～92.3%，療效不甚滿意。

隨著點陣激光技術(shù)的發(fā)展，CO2點陣激光為病理性瘢痕的治療帶來新的革命性的變化。點陣技術(shù)照射將既往超脈沖激光磨削對組織的層狀損傷轉(zhuǎn)變?yōu)榧毿〉闹鶢顡p傷，周圍保留更多的正常皮膚組織，治療后迅速啟動創(chuàng)傷愈合機制，達到更快的皮膚重塑和重建，而減少了很多傳統(tǒng)超脈沖CO2激光治療的并發(fā)癥。盡管臨床試驗的數(shù)據(jù)有限，國際瘢痕治療咨詢委員會的一些專家在2002年制定的預(yù)防和治療病理性瘢痕的循證指南中，仍建議對于瘢痕的治療應(yīng)增加剝脫性點陣CO2激光[12]。2014年的一篇共識報道表示[13]點陣激光在瘢痕的綜合治療中是一種重要和有效的治療方法，早期干預(yù)治療可避免攣縮，有助于創(chuàng)傷愈合。Hultman等[14]在一項大樣本、前瞻性、前-后對照的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，139例燒傷后的增生性瘢痕患者，在接受CO2點陣激光治療后(平均每個患者接受2.8次治療，平均激光療程16個月)，瘢痕的柔韌性增強、瘢痕厚度減小、瘢痕質(zhì)地明顯改善，取得了較好的療效。

目前多種方式聯(lián)合的方法已成為治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的重要手段[12]。Yan等[15]對122例患者的151處瘢痕疙瘩聯(lián)合采用CO2點陣激光和P32治療，結(jié)果：111處效果明顯、40 處為有效，2年以上無局部復發(fā)。僅有21處治療后出現(xiàn)色素沉著，32 處出現(xiàn)脫色。過去5年中應(yīng)用此法，效果滿意，證明了CO2點陣激光聯(lián)合P32在瘢痕疙瘩治療中的有效性及安全性。Behera等[16]進行了一項隨機對照試驗以比較曲安奈德聯(lián)合CO2激光與聯(lián)合冷凍治療對于瘢痕疙瘩的療效。60例患者隨機分成2組，第1組接受CO2激光后進行皮損內(nèi)注射曲安奈德，第2組行冷凍治療后注射曲安奈德，此后每個月注射1次曲安奈德(40 mg/L)共治療3個月。治療結(jié)束后隨訪，沒有出現(xiàn)明顯的副作用及復發(fā)現(xiàn)象，均獲得了較滿意的療效。單次大劑量CO2點陣激光治療后容易產(chǎn)生色素沉著，數(shù)月可緩解，很少出現(xiàn)永久性并發(fā)癥。如果治療后出現(xiàn)水皰、結(jié)痂，則可能提示治療參數(shù)選擇不當，正常皮膚保留過少。

值得關(guān)注的是，對于病理性瘢痕來說，常規(guī)的CO2點陣激光常常穿透深度不足，僅達瘢痕的淺、中層，不能有效的對深部瘢痕組織產(chǎn)生熱作用。為了增加激光對瘢痕的穿透深度，Lei等[17]用超脈沖CO2點陣激光中的超脈沖模式進行人工點狀間斷式激光打孔(簡稱人工點陣)，增加激光對增生性瘢痕的穿透深度，研究證實：158例面頸部增生性瘢痕患者癥狀均有改善，人工點陣激光對于增生性瘢痕療效確切，不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用。

2.2 脈沖染料激光(PDL) 早期Alster等[18]用脈沖染料激光治療瘢痕疙瘩，他們將胸骨切除術(shù)后形成的瘢痕疙瘩一分為二，分為激光治療組和對照組，治療組用585 nm PDL進行治療，治療半年前后進行臨床觀察、癥狀反應(yīng)、紋理分析等研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激光治療組的所有臨床參數(shù)都獲得了顯著改善。Hultman等[14]通過大量調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，脈沖染料激光可以減輕瘢痕的充血和水腫，對瘢痕的治療起到較好的效果。

一項有關(guān)于激光治療病理性瘢痕的研究提到[19]，通過應(yīng)用585 nm、能量密度6.4 J/cm2的PDL治療病理性瘢痕，72%的患者得到緩解，并且沒有發(fā)現(xiàn)復發(fā)。 Kim等[8]在一項隨機雙盲前瞻性研究中對14例患有術(shù)后瘢痕的患者行激光治療。激光治療在手術(shù)后2周開始，并在2周內(nèi)給予3次治療。瘢痕的一半用能量密度為80 mJ/cm2的CO2點陣激光治療(穿透深度1.2 mm，每個斑點直徑120 mm)，另一半行595 nnm、能量密度10 J/cm2、脈寬10 ms、光斑直徑7 mm的脈沖染料激光治療。在最后一次治療后隨訪2個月，從病變的顏色、大小、富血管程度、柔韌性等進行臨床觀察及溫哥華瘢痕量表評分，結(jié)果顯示兩種治療方式均有顯著改善，兩者之間沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。雖然總體結(jié)果沒有統(tǒng)計學差異，但對于充血及紅斑明顯的瘢痕，595 nm脈沖染料激光優(yōu)于CO2點陣激光(P<0.01)；然而在改善瘢痕的柔韌性及瘢痕大小方面，CO2點陣激光的療效較595 nm脈沖染料激光顯著(P<0.01)。

Mokos等[20]回顧了目前瘢痕的治療方法，指出盡管預(yù)防和治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩仍然沒有一個“金標準”，但聯(lián)合療法(包括糖皮質(zhì)激素注射、5-氟尿嘧啶注射、脈沖染料激光)被證明是非手術(shù)治療的最佳選擇[19]。

脈沖染料激光最常見的副作用是紫癜 ,術(shù)后即可出現(xiàn)，7～10天左右消退。水腫也較常見，一般持續(xù)不超過48小時。Chesnut等[21]報道了1例踝部擠壓傷愈合后形成的增生性瘢痕，在使用曲安奈德與利多卡因混合溶液進行皮損內(nèi)注射后，再用595 nm脈沖染料激光照射(能量密度10 J/cm2，光斑直徑7 mm)。這例29歲的男性在治療后6天，瘢痕部開始出現(xiàn)局部潰爛，21天形成遲發(fā)性壞死，這提示在糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射聯(lián)合激光治療時，要適當減小糖皮質(zhì)激素量及激光參數(shù)，避免出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

2.3 Nd：YAG激光 1984年Abergel等[22]應(yīng)用 Nd:YAG激光治療瘢痕疙瘩8例，3年后隨訪，證實了Nd:YAG激光可以抑制膠原蛋白生成，使瘢痕變平、變軟，體積變小，顏色恢復正常。Al-Mohamady等[23]對20例增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者進行研究，比較長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光與PDL的療效。實驗中每個瘢痕平均分為兩部分，一半用PDL治療，一半用Nd:YAG治療，每例患者每月接受6次治療。治療一個月后隨訪顯示，兩治療組的溫哥華評分(VSS)均顯著降低(P<0.001)，PDL 激光的改善為55.14%，Nd:YAG為65.44% ，兩者比較無統(tǒng)計學差異(P=0.074)，但是作者表示限于患者數(shù)目較少、主觀衡量指標以及非對照試驗設(shè)計，其激光差異的可信度不足。

Koike等[24]對102例行長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光治療的瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的日本患者進行觀察研究，結(jié)果顯示經(jīng)過1年的治療，瘢痕評分與之前相比具有顯著改善，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕均未出現(xiàn)惡化。但是34例胸部瘢痕疙瘩患者中有3例對治療無反應(yīng)，治療結(jié)束后隨訪6個月，52.9%的前胸區(qū)瘢痕疙瘩出現(xiàn)復發(fā)，35.7%的上肢瘢痕疙瘩出現(xiàn)復發(fā)，25%的肩部瘢痕疙瘩出現(xiàn)復發(fā)。

Chen等[25]對62例瘢痕疙瘩患者進行為期3個月的臨床試驗，來比較注射倍他米松、5-氟尿嘧啶以及長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光的療效。62例患者被隨機分為3組，第1組的患者每間隔1個月行皮損內(nèi)注射得寶松(2 mg倍他米松磷酸二鈉和5 mg二丙酸倍他米松)1 mL，第2組和第3組的患者聯(lián)合注射5-氟尿嘧啶(25 mg/mL)和倍他米松，在每次注射前第3組患者額外用Nd：YAG激光(能量密度90～100 J/cm2，脈寬12 ms)照射1次。治療結(jié)束后，通過患者自我評估以及觀察者通過臨床表現(xiàn)總體評估，所有治療組的患者都出現(xiàn)改善，第1組改善12%，第2組改善48%，第3組69%。結(jié)果表明倍他米松聯(lián)合5-氟尿嘧啶和Nd：YAG激光是治療瘢痕疙瘩的最佳療法。

Annabathula等[26]研究了CO2激光、長脈寬Nd:YAG激光和PDL激光在治療瘢痕疙瘩中的效果。11例瘢痕疙瘩患者首先進行5分鐘CO2激光(初始能量10 mJ，以后每次增加5 mJ)治療，然后行PDL(4 J/cm2，以后每次增加1 J/cm2)和Nd:YAG(20 J/cm2)治療。每次治療間隔一個月，共接收5次治療。所有患者隨訪6個月后，根據(jù)瘢痕疙瘩的臨床觀察進行評分，1例(9%)有極好的改善，1例(9%)有良好的改善，4例(37%)中度好轉(zhuǎn)，2例(18%)輕度好轉(zhuǎn)，3例(27%)沒有好轉(zhuǎn)。隨訪6個月只有1例患者瘢痕疙瘩的大小較前有所增加，總體治療效果較好。

值得注意的是，如果瘢痕區(qū)域過度治療或選擇不恰當?shù)闹委熢O(shè)備、治療方式，較小的治療窗口和較高的加熱溫度可能會導致隨后瘢痕的加重惡化，因此很多醫(yī)生不使用Nd:YAG來治療瘢痕[27]。由于長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光會產(chǎn)生更深的熱效應(yīng)和血管損傷，參數(shù)設(shè)置不當可能會出現(xiàn)治療后瘢痕的異常增生。Koike等[24]研究發(fā)現(xiàn)，1例29歲前胸形成瘢痕疙瘩的女性患者在停止長脈寬Nd:YAG 1064 nm激光治療后出現(xiàn)復發(fā)：多處紅斑和硬結(jié)增加，使用2011年日本疤痕研討會疤痕量表，評分從3分增加到5分。

3 結(jié)語

許多文獻和臨床實踐證實，激光用于治療病理性瘢痕已取得較好的療效，為臨床醫(yī)生在治療時提供了新的選擇手段。但由于病理性瘢痕的形成機制尚不十分清楚，各種激光的臨床療效均有其局限性及副作用，能否從激光與其他方式結(jié)合而找出更好的治療瘢痕的方法，需要更進一步的探索研究。