西咪替丁聯(lián)合用藥治療過(guò)敏性紫癜研究進(jìn)展

馮國(guó)艷 李惠英 李發(fā)雙 魯萍

（昆明市兒童醫(yī)院藥劑科 云南 昆明 650000）

過(guò)敏性紫癜（Anaphylactoid Purpura）[1]是以小血管炎為主要病變的系統(tǒng)性血管炎。是最常見(jiàn)的兒科疾病之一，病因未明確，但普遍認(rèn)為是致敏因素使具有敏感素質(zhì)的機(jī)體產(chǎn)生的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)以及抗原-抗體復(fù)合物反應(yīng)，致敏因素來(lái)源復(fù)雜，可能來(lái)源于感染，食物，藥物、花粉及蟲咬等。其發(fā)病機(jī)制為：感染源與過(guò)敏因在內(nèi)的各種刺激因子，作用于具有遺傳背景的個(gè)體，激發(fā)B細(xì)胞克隆擴(kuò)增，導(dǎo)致IgA介導(dǎo)的系統(tǒng)性血管炎。

近年臨床上使用西咪替丁聯(lián)合其它藥物治療HSP，且不少方案取得了不錯(cuò)的臨床療效，本文試圖梳理目前流行的聯(lián)合用藥治療方案，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1.聯(lián)合用藥

1.1 丹參注射液聯(lián)合西咪替丁

兒童過(guò)敏性紫癜急性期存在嚴(yán)重的高黏滯血癥，主要特征高血漿黏度和紅細(xì)胞聚集性增高，與病情程度有一定關(guān)系。[2]丹參注射液是一種中藥制劑，具有舒張血管、活血化瘀的功效，能夠降低血漿比粘度以及血粘度，改善紅細(xì)胞膜電荷,增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力,使血管能夠充分?jǐn)U張,血流速度明顯加快,腎小球?yàn)V過(guò)能力明顯增強(qiáng)，腎血流量水平明顯增加,對(duì)血液的微循環(huán)以及腎功能可產(chǎn)生積極的改善作用。翟昌純[3]等將86例小兒過(guò)敏性紫癜患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組患兒43例。對(duì)照組給予常規(guī)的西醫(yī)治療并加用西咪替丁靜脈滴注10mg/kg，1次/d，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上外加給予丹參注射液治療0.5mL/kg，1次/d，療程均為14d。結(jié)果顯示觀察組臨床癥狀消失時(shí)間明顯降低，觀察組患兒CD3+、CD3+CD4+水平較治療前明顯提高，CD19+水平明顯降低；不良反應(yīng)發(fā)生率降低；復(fù)發(fā)率下降。譚啟萍[4]將86例過(guò)敏性紫癜患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各43例。對(duì)照實(shí)施常規(guī)治療。治療組：在常規(guī)方案基礎(chǔ)上,靜脈滴注復(fù)方丹參注射液0.5mL/kg/次,1次/d,2周后改為口服復(fù)方丹參片,2片/次,3次/d,靜脈滴注西咪替丁20mg/kg,2次/d,2周后,改為口服西咪替丁,5mg/kg/次,3次/d,療程2個(gè)月，結(jié)果顯示對(duì)過(guò)敏性紫癜的治療率明顯上升，癥狀表現(xiàn)消失時(shí)間明顯縮短短，不良反應(yīng)明顯下降。從結(jié)果表明丹參注射液聯(lián)合西咪替丁可作為治療過(guò)敏性紫癜的理想方案。

1.2 低分子肝素聯(lián)合西米替丁

研究表明[5],過(guò)敏性紫癜患者其凝血機(jī)制較正常人群更加紊亂,其血漿中的前列環(huán)素活化受到抑制,進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)小血管的收縮和血小板凝集于腎小球中，凝血成高軸滯血癥,血流變緩,加劇腎臟受損,而低分子肝素可以良好地糾正血液高凝狀態(tài),降低血液黏滯度，同時(shí)阻止免疫復(fù)合物與腎小球基底膜結(jié)合,避免由免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體引起的組織損傷,防止腎小球損傷的發(fā)展,延遲腎炎的發(fā)生。曲春霞[5]將過(guò)敏性紫癲患兒76例,根據(jù)入院的先后順序隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各38例,對(duì)照組患兒入院后即嚴(yán)格控制飲食,同時(shí)給予一般常規(guī)療法,治療組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用常規(guī)計(jì)量的西咪替丁及皮下注射低分子肝素鈣療程2周后（兩組患兒均未使用皮質(zhì)激素治療）。結(jié)果顯示治療組治療效率顯著增強(qiáng)。孫樹(shù)林[6]等報(bào)道，將98例患兒隨機(jī)分為2組：觀察組57例，對(duì)照組41例，對(duì)照組口服西咪替丁10mg/(kg·d)均連用10d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣100ug/(kg·d)靜脈滴注，口服西咪替丁10mg/(kg·d)均連用10d。結(jié)果顯示觀察組比對(duì)照組的效率明顯上升，且癥狀緩解時(shí)間觀察組比對(duì)照組短，未見(jiàn)不良反應(yīng)。本組結(jié)果顯示,低分子肝素與西咪替丁聯(lián)用,可在不同的環(huán)節(jié)抑制免疫性血管炎的發(fā)生,對(duì)過(guò)敏性紫癜有較好的治療作用,尤其較常規(guī)治療方法更能提高療效，縮短療程。另外一個(gè)重要的意義在于，臨床上可替代皮質(zhì)激素類藥物，避免使用皮質(zhì)激素類藥物治療所引起的副作用。

1.3 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁

復(fù)方甘草酸苷是臨床上有效的抗炎中藥，通過(guò)降低磷脂酶A2活性起到抗炎作用，在患者體內(nèi)進(jìn)行各級(jí)代謝后，發(fā)揮相似于類糖皮質(zhì)激素的效果，能夠有效減少血管炎癥的發(fā)生。同時(shí)，復(fù)方甘草酸苷具有一定的調(diào)節(jié)免疫功能，刺激抗體的產(chǎn)生，以及一定的抗組胺作用，減少肥大細(xì)胞對(duì)組胺的分泌。田亮[7]將120例過(guò)敏性紫癜的患兒均分為治療組和對(duì)照組各60例，對(duì)照組靜脈滴注西咪替丁10mg/(kg·d)1次/d，連用7～14d。治療組靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷注射液1～2ml/(kg·d)，同時(shí)靜脈滴注西咪替丁10mg/(kg·d)1次/d，連用7～14d。治療7天和14天后顯示治療組效果大于對(duì)照組。孫利明[8]將90例過(guò)敏性紫癜的患兒均分為治療組和對(duì)照組各45例，對(duì)照組靜脈滴注西咪替丁10mg/d；觀察組給予靜脈滴注西咪替丁10mg/d,復(fù)方甘草酸苷1～2ml/d,治療，療程14天，結(jié)果顯示觀察組各項(xiàng)臨床指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低，能夠縮短病程。綜上所述西咪替丁與復(fù)方甘草酸苷兩者合用能減輕內(nèi)臟和皮膚黏膜的出血癥狀，使腎血流狀態(tài)得到改善，具有較為理想的臨床療效。

1.4 孟魯司特聯(lián)合西咪替丁

孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，能夠特異性的干擾白三烯產(chǎn)物與相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)而減少炎性反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)毛細(xì)血管的通透性亦有改善作用[9]。在治療過(guò)敏性紫癜患兒中應(yīng)用白三烯受體拮抗劑在提高臨床治療效果同時(shí)，還有助于降低HSP的復(fù)發(fā)率。尹麗[10]將過(guò)敏性紫癜患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。兩組患兒均給予常規(guī)治療及西咪替丁0.2g/次，2次/d，觀察組加用孟魯司特5mg/次，睡前口服治療。治療結(jié)束后，分別在皮疹消失時(shí)間、胃腸道病變相關(guān)癥狀消失時(shí)間、關(guān)節(jié)紅腫消失時(shí)間進(jìn)行對(duì)照，觀察組中三個(gè)項(xiàng)目中的時(shí)長(zhǎng)均短于對(duì)照組。銀宏偉[11]報(bào)道將收治的80例患兒隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各40例，兩組患兒均使用常規(guī)治療加西咪替丁肌內(nèi)注射20mg/(kg·d)，2次/d，觀察組患兒在此基礎(chǔ)上加以孟魯司特鈉口服4mg/次，1次/d。兩組療程均為15d，其治療有效率高達(dá)90%，明顯高于對(duì)照組治療有效率82.5%，且觀察組紫癜消退時(shí)問(wèn)更短。從結(jié)果可推斷，使用孟魯司特聯(lián)合西咪替丁進(jìn)行治療，能夠有效改善HSP的病程，保證治療效果的同時(shí)，也節(jié)約的公共醫(yī)療資源，臨床上有較大經(jīng)濟(jì)實(shí)用價(jià)值。

1.5 西咪替丁聯(lián)合潘生丁

潘生丁屬非硝酸酯類冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑，抑制磷酸二酯酶（PDEs）活性的同時(shí)，增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶的活性，使得環(huán)磷酸腺苷（cAMP）升高，阻止血小板凝集，在兩種因素的雙重作用下，可校正過(guò)敏性紫癜時(shí)的高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)[12]。楊文莉[13]將54例過(guò)敏性紫癜患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組患兒給予常規(guī)的臨床治療，研究組將20mg/（kg?d）西咪替丁注射液分2次靜脈滴注，同時(shí)將3～5mg/（kg?d）潘生丁分3次口服，待患兒病情好轉(zhuǎn)后，將20mg/（kg?d）西咪替丁改為口服，分2次進(jìn)行。治療結(jié)果顯示，研究組較對(duì)照組治療總有效率有明顯的提高。路士寶[14]將60例患兒平均分為A組和B組，A組聯(lián)合使用西咪替丁和潘生丁,對(duì)B組患兒使用西咪替丁。均連續(xù)用藥一個(gè)月以上，顯示A組總有效率為高于B組總有效率，且治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)。表明聯(lián)合使用西咪替丁和潘生丁治療小兒過(guò)敏性紫癜具有效果好、安全性高的優(yōu)點(diǎn)。

1.6 人血丙種球蛋白聯(lián)合西咪替丁

丙種球蛋白屬血液制品，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)是否有過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。丙種球蛋白具有抗體活性，能夠與相應(yīng)抗原進(jìn)行特異性結(jié)合，可提高機(jī)體對(duì)病原微生物的抵抗能力，減輕致敏原與機(jī)體引起的應(yīng)激反應(yīng)。再者，丙種球蛋白能夠降低IgE水平,進(jìn)而降低I型變態(tài)反應(yīng)所導(dǎo)致的組織損傷及血管損傷。宗媛華[15]等將過(guò)敏性紫癜患兒共156例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各78例，兩組均對(duì)患兒進(jìn)行常規(guī)治療并同時(shí)給予西咪替丁10～20mg/kg，每天1～2次，連續(xù)應(yīng)用7～14d。觀察組同時(shí)給予丙種球蛋白每天400mg/kg，連續(xù)應(yīng)用3d。治療后，觀察組皮膚紫癜消退時(shí)間、消化道癥狀緩解時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間早于對(duì)照組，觀察組住院時(shí)間比對(duì)照組住院時(shí)間短，觀察組總有效率高于對(duì)照組。張偉東[16]將82例過(guò)敏性紫癜患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各41例，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予西咪替丁10～20mg/kg連續(xù)應(yīng)用7～4d，觀察組在對(duì)照組治療措施上給予丙種球蛋白400mg/(kg/d),連續(xù)應(yīng)用3d，顯示觀察組效率高于對(duì)照組。結(jié)果表明，丙種球蛋白聯(lián)合西咪替丁對(duì)治療小兒過(guò)敏性紫癜臨床效果顯著，能夠較早改善患兒癥狀，值得借鑒。

2.討論

過(guò)敏性紫瘢傳統(tǒng)的治療方法為免疫抑制劑、激素、脫敏等治療。其控制癥狀時(shí)間長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效差。且HSP多為急性，各種癥狀可有不同組合，出現(xiàn)時(shí)間前后不一，首發(fā)癥狀以皮膚紫癜為主，伴有腹痛等胃腸道癥狀，關(guān)節(jié)腫痛，腎臟癥狀，給予患兒長(zhǎng)期激素治療，對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)造成嚴(yán)重影響，帶來(lái)較多不良反應(yīng)，對(duì)治療的遠(yuǎn)期效果及安全性等不明顯[17]。由于本病癥狀出現(xiàn)時(shí)間先后不一，誤診率較高，因此，除嚴(yán)格遵循國(guó)際上通行的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]進(jìn)行確診外，應(yīng)當(dāng)把握好針對(duì)不同病癥的治療時(shí)機(jī)，據(jù)國(guó)外報(bào)道，約20%表現(xiàn)出腎病或腎病特征的兒童經(jīng)歷長(zhǎng)期的永久性腎損傷。[19]近年來(lái)發(fā)病呈逐漸增多趨勢(shì)，嚴(yán)重地危害了兒童的健康，本病尚無(wú)特效療法，且病程常遷移反復(fù)，常常波及患兒腎臟等重要器官，因此尋找高效的治療藥物成為了臨床必須。

西咪替丁為H2受體拮抗劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷組胺H2受體，抑制組胺產(chǎn)生，抑制變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生，降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)IL-2分泌并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，還能減輕毛細(xì)血管水腫、出血；另外，西咪替丁具有抑制胃酸分泌的作用，可保護(hù)胃黏膜，并防止胃腸道出血。還可在預(yù)防和減輕消化道并發(fā)癥上發(fā)揮作用，是治療過(guò)敏性紫癜的高效藥物。同時(shí)當(dāng)西咪替丁聯(lián)合其他藥物治療過(guò)敏性紫癜時(shí)，療效較為顯著，明顯縮短了過(guò)敏性紫癜患兒的臨床癥狀消失時(shí)間，減少了復(fù)發(fā)率且不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，值得在臨床上推廣使用。

但是，西咪替丁聯(lián)合多種藥物對(duì)過(guò)敏性紫癜進(jìn)行治療的效果和副作用是否低于或高于兩種藥物的聯(lián)合還有待觀察研究。