鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病研究進(jìn)展

黎濤

（廣西賀州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 廣西 賀州 542899）

糖尿病(DM)作為一類主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂的疾病種類，其主要受到遺傳以及環(huán)境等多重因素的共同影響[1]。伴隨著社會(huì)的發(fā)展與進(jìn)步，人們的生活方式發(fā)生了較大程度的改變，而糖尿病的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)，其中以發(fā)展中國家為甚[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)糖尿病患者人數(shù)已超過3億[1,3]。我國糖尿病發(fā)病率較高，患者總數(shù)已經(jīng)超過世界糖尿病患者35%[3]。因此采用有效的方式對(duì)糖尿病進(jìn)行預(yù)防以及診治具有重要的臨床價(jià)值。目前臨床常用的口服藥物雖然具有一定的效用，然而患者長(zhǎng)期服用后，容易出現(xiàn)低血糖以及體重增加等情況，患者對(duì)于長(zhǎng)期治療的依從性也欠佳，同時(shí)胰島β細(xì)胞功能會(huì)隨著服藥時(shí)間的增加出現(xiàn)進(jìn)行性降低，從而導(dǎo)致降糖效果受到不良影響[4]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一類新型的非胰島素依賴型口服降糖藥物，同時(shí)其主要作用機(jī)制也是與胰島β細(xì)胞呈現(xiàn)獨(dú)立關(guān)系[4]。本研究主要對(duì)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)2型糖尿病的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜合性闡述。

1.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的主要作用以及與糖尿病存在的聯(lián)系

在機(jī)體葡萄糖水平平衡的維持過程中，腎臟發(fā)揮著舉足輕重的作用。健康的成年人其每日經(jīng)由腎臟腎小球組織濾過的葡萄糖總量約為150g，上述葡萄糖在近曲小管處進(jìn)行重吸收的量接近100%，而后進(jìn)入人體的血液循環(huán)[5]。在葡萄糖經(jīng)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)的過程中，通常需要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs))以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)等類型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的協(xié)助。其中，SGLTs主要通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑促使葡萄糖向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，而GLUTs)則通過介導(dǎo)自主擴(kuò)散的方式促使葡萄糖進(jìn)一步向血液的轉(zhuǎn)運(yùn)[6]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道指出，參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的SGLTs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類型主要有SGLT1-SGLT6等六種。其中，SGLT1在D-半乳糖以及D-葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)中具有重要作用，其主要在小腸內(nèi)改善和促進(jìn)葡萄糖的重吸收程度，同時(shí)對(duì)于腎臟近曲小管處少量葡萄糖的吸收亦具有重要價(jià)值。SGLT2主要在腎臟近曲小管處促進(jìn)大部分的葡萄糖重吸收[5,6]。由此可知兩者對(duì)于小腸內(nèi)葡萄糖正常的轉(zhuǎn)運(yùn)具有一定的調(diào)節(jié)能力。

當(dāng)機(jī)體血糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)閾值為180mg/dL，當(dāng)超過此值后，系統(tǒng)達(dá)到飽和，接著則可能出現(xiàn)糖尿等情況[7]。在健康機(jī)體系統(tǒng)中，此閾值基本保持穩(wěn)定，而對(duì)于2型糖尿病(T2DM)患者，則可能由于腎小管重吸收能力的異常變化，或者SGLT1與SGLT2水平的異常增加，導(dǎo)致閾值出現(xiàn)一定程度的增加[8]。相關(guān)研究報(bào)道指出，通過對(duì)部分T2DM患者的尿液進(jìn)行抽檢發(fā)現(xiàn)，其腎小管細(xì)胞內(nèi)GLUT2以及SGLT2的含量均高于健康對(duì)照組。而對(duì)于FRG(家族性糖尿綜合征)，該病屬于基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，其主要為SGLT2基因異常突變，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)糖尿情況[7,8]。有調(diào)查研究表明，F(xiàn)RG患者雖然存在較為明顯的糖尿情況，但其出現(xiàn)低血糖的概率較低，也不存在其他類型的低血容量情況[9]。由此可知，在對(duì)于T2DM的臨床診治過程中，將SGLT2抑制劑作為靶點(diǎn)，具有一定的研究?jī)r(jià)值。而將SGLT1抑制劑作為靶點(diǎn)的方式，則有待商榷。SGLT1抑制劑在得到應(yīng)用之后，其可能造成胃腸道中糖類物質(zhì)正常穿過腸壁受到一定程度的影響，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)葡萄糖-半乳糖消化不良的不良情況，甚至發(fā)生滲透性腹瀉等后果相對(duì)嚴(yán)重的反應(yīng)[7]。

2.SGLT2抑制劑對(duì)于DM治療的價(jià)值

在SGLT抑制劑類目中，根皮甙為最早發(fā)現(xiàn)的品種，在對(duì)大鼠進(jìn)行測(cè)試實(shí)驗(yàn)的過程中發(fā)現(xiàn)，其在降血糖以及降低胰島細(xì)胞損傷方面具有較為明顯的作用，同時(shí)還對(duì)胰島β細(xì)胞的正常功能具有良好的保護(hù)以及改善效用[8]。然而根皮甙對(duì)于SGLT1以及SGLT2均具備阻斷的作用，因此其不能在人類中予以應(yīng)用，但其對(duì)于高效抑制劑的發(fā)掘具有一定的參考價(jià)值。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，SGLT2抑制劑的科研成果也日益顯現(xiàn)并得以應(yīng)用，目前國內(nèi)外已獲得歐美不同機(jī)構(gòu)獲批的SGLT2抑制劑品種有達(dá)格列凈與卡格列凈以及恩格列凈等[1,9]。

2.1 降糖功能

在常見SGLT2抑制劑品種中，達(dá)格列凈具有高選擇性。臨床試驗(yàn)研究表明，不管是單獨(dú)應(yīng)用達(dá)格列凈亦或是聯(lián)用其他藥物或激素對(duì)T2DM患者進(jìn)行治療，患者的FPG(空腹血糖)水平得到較高程度的降低，同時(shí)在長(zhǎng)期持續(xù)性的治療過程中，降糖效果相對(duì)穩(wěn)定[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM雙盲試驗(yàn)中，患者應(yīng)用達(dá)格列凈以及緩釋二甲雙胍進(jìn)行治療后均獲得較好的效果，其中在HbA1c(糖化血紅蛋白)水平降低方面的效用基本持平，但達(dá)格列凈在對(duì)于FPG水平調(diào)控方面的效果優(yōu)于緩釋二甲雙胍[5]?？ǜ窳袃舴矫?，臨床Ⅲ期測(cè)試發(fā)現(xiàn)，該藥物單獨(dú)應(yīng)用或者與其他藥物聯(lián)合施用，對(duì)于FPG的降低效果均較好。在單獨(dú)應(yīng)用卡格列凈對(duì)T2DM患者進(jìn)行治療的研究中，患者餐后血糖參數(shù)得到較好的改善，此種情況的出現(xiàn)可能與該藥物可對(duì)SGLT1受體產(chǎn)生短期內(nèi)的抑制作用，從而使得機(jī)體對(duì)于葡萄糖的吸收發(fā)生一定程度的延遲，同時(shí)在對(duì)SGLT2產(chǎn)生抑制作用后，改善和提高尿糖情況[2,8]。部分研究報(bào)道指出，在對(duì)T2DM患者使用二甲雙胍進(jìn)行治療卻未能較好控制血糖后，分別予以卡格列凈和安慰劑以及西格列汀進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用卡格列凈治療的患者其HbA1c水平降低情況優(yōu)于其他患者，且在長(zhǎng)期的治療過程中效果較為穩(wěn)定。同時(shí)，若T2DM患者采用兩種藥物聯(lián)合治療后仍存在血糖狀況不佳時(shí)，合理施用卡格列凈予以及時(shí)治療，仍然可以使患者獲得較好的療效[3,6]。恩格列凈是一類目前在臨床實(shí)踐中應(yīng)用相對(duì)較少的抑制劑種類，現(xiàn)有相關(guān)報(bào)道結(jié)果表明此藥物在單獨(dú)施用后，患者血糖水平以及HbA1c水平的控制情況較使用安慰劑的患者更佳[5,10]。綜上所述，在對(duì)T2DM患者進(jìn)行臨床診治的過程中，SGLT2抑制劑不同種類的藥物在單獨(dú)施用以及與其他藥物聯(lián)合施用的方案中，均存在較好的治療效果。

2.2 調(diào)節(jié)體質(zhì)量

SGLT2抑制劑對(duì)于患者體質(zhì)量具有一定的調(diào)節(jié)作用。相關(guān)研究報(bào)道指出，在應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍以及達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素對(duì)T2DM患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)2年的治療后，患者的體質(zhì)量得到了明顯的降低[4,9]。由此可知，SGLT2抑制劑發(fā)揮的滲透性利尿功效，可能使得患者機(jī)體熱量和體脂等出現(xiàn)一定程度的有益性損耗，從而達(dá)到調(diào)節(jié)體質(zhì)量的作用。通過利用雙能量X線吸收儀對(duì)使用二甲雙胍與安慰劑聯(lián)合治療方案以及口服達(dá)格列凈治療方案患者分別進(jìn)行測(cè)試后發(fā)現(xiàn)，兩者的體脂均有一定程度的改變，其中利用達(dá)格列凈進(jìn)行治療的患者體脂降低明顯。而進(jìn)一步對(duì)磁共振成像結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟以及皮下脂肪均得到降低，其中以內(nèi)臟脂肪為甚[2,7]。由此可知，SGLT2抑制劑對(duì)于腹型肥胖的T2DM患者的治療帶來了福音。

2.3 控制血壓

有薈萃分析試驗(yàn)結(jié)果指出，在對(duì)T2DM患者進(jìn)行治療的過程中，SGLT2抑制劑對(duì)于收縮壓以及舒張壓存在一定程度的降低作用[6,8]。上述結(jié)果與國外部分研究學(xué)者報(bào)道的結(jié)果一致[2,7]。由此可知，SGLT2 抑制劑可能對(duì)于血壓具有一定的控制能力，其能力的發(fā)揮與患者體質(zhì)量降低以及滲透利尿效用等情況可能存在一定的關(guān)系，但不能忽視的是其控制血壓的機(jī)制目前仍待進(jìn)一步研究與探討。

3.SGLT2抑制劑可能存在的不良反應(yīng)

3.1 低血糖

任何具有降糖功效的藥物使用之后，均存在導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖的情況[1]。雖然目前在單獨(dú)應(yīng)用SGLT2抑制劑種類的藥物對(duì)患者進(jìn)行治療的過程中，出現(xiàn)低血糖情況相對(duì)少見，且低血糖發(fā)生率顯著低于接受其他口服降糖類藥物。但是仍然不能忽視的是，在SGLT2抑制劑類的藥物與其他降糖類藥物聯(lián)合對(duì)T2DM治療的方案中，有一定比例的患者存在降糖情況升高，從而出現(xiàn)低血糖癥狀[5,9]。由此可知，在利用SGLT2抑制劑與其他藥物聯(lián)合施治的過程中，需要注意結(jié)合患者病情特點(diǎn)調(diào)節(jié)激素的應(yīng)用劑量，降低和避免低血糖情況的發(fā)生。

3.2 腎功能不全

管-球反饋機(jī)制對(duì)于機(jī)體血糖含量的調(diào)節(jié)具有重要的意義。T2DM疾病患者由于存在SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常增加的情況，從而使得機(jī)體對(duì)于葡萄糖以及鈉離子的重吸收程度提高，因此導(dǎo)致部分區(qū)域NaCl含量減少，單個(gè)腎單位的腎小球?yàn)V過率出現(xiàn)異常增加，伴隨出球與入球小動(dòng)脈的舒張與收縮，腎小球出現(xiàn)了高灌注的情況，從而導(dǎo)致濾過率進(jìn)一步提高，最終導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生[1,9]。SGLT2抑制劑有助于降低腎臟炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平以及腎小球肥大等不良情況的發(fā)生率。當(dāng)患者存在腎損傷時(shí)，其機(jī)體內(nèi)腎小球?yàn)V過率則會(huì)出現(xiàn)一定程度的降低，因此SGLT2抑制劑功效也會(huì)有所下降[2,10]。相關(guān)研究報(bào)道指出，與利用安慰劑進(jìn)行治療的T2DM患者相比，當(dāng)患者的腎小球?yàn)V過率范圍為30～50mL/min時(shí)，使用卡格列凈可較好的降低HbA1c水平；當(dāng)腎小球?yàn)V過率范圍范圍為30～50mL/min時(shí)，利用恩格列凈對(duì)于HbA1c水平有較好的改善效果。同時(shí)在長(zhǎng)期的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過率在治療初期即會(huì)出現(xiàn)下降的情況，但是會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸恢復(fù)至基線，利用達(dá)格列凈治療的患者其尿白蛋白/肌酐存在下降的趨勢(shì)[7,9]。上述研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑可能通過調(diào)節(jié)管-球反饋機(jī)制從而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。但是若患者存在腎功能不全的情況時(shí)，對(duì)于SGLT2抑制劑的使用需要嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)定。在達(dá)格列凈方面，F(xiàn)DA對(duì)于其應(yīng)用的相關(guān)規(guī)定為，患者腎小球?yàn)V過率需超過60mL/min，若低于45mL/min則禁止使用，若為兩者之間則應(yīng)用劑量需調(diào)整為100mg[2]。EMA對(duì)其應(yīng)用的相關(guān)規(guī)定是腎小球?yàn)V過率低于60mL/min的患者禁止使用，若用藥后濾過率范圍改變?yōu)?5mL/min～60mL/min，則需要調(diào)整藥物劑量為100mg[4]。而在恩格列凈的應(yīng)用方面，EMA規(guī)定若患者腎小球?yàn)V過率低于60mL/min禁止應(yīng)用此藥，若用藥后濾過為45mL/min～60mL/min，則需要調(diào)整藥物劑量為100mg，若低于45mL/min則停止使用[9]。

3.3 惡性腫瘤

關(guān)于SGLT2抑制劑與惡性腫瘤之間的相互關(guān)系，目前仍然未能闡明。然而有研究報(bào)道指出，在應(yīng)用達(dá)格列凈以及安慰劑對(duì)DM患者進(jìn)行對(duì)比性治療的研究過程中，有少數(shù)患者在治療2年內(nèi)被診斷出患有膀胱癌，其中應(yīng)用達(dá)格列凈治療的患者檢出例數(shù)高于使用安慰劑治療的患者。通過進(jìn)一步對(duì)實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象基本資料與臨床癥狀進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用達(dá)格列凈治療后檢出膀胱癌的患者中，有部分患者參與研究前存在血尿的情況，表明其可能在參與研究前既已患病。同時(shí)上述患者中有部分女性檢出乳腺癌，通過對(duì)乳腺癌發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，健康人群中女性患者發(fā)生乳腺癌的概率相對(duì)較低，但T2DM疾病患者的發(fā)病率顯著增加。而乳腺癌檢出是在后續(xù)為期1年的進(jìn)一步隨機(jī)分析研究中發(fā)現(xiàn)，因而達(dá)格列凈誘發(fā)腫瘤不能確定[5,7]。結(jié)合上述相關(guān)研究報(bào)道，F(xiàn)DA方才批準(zhǔn)達(dá)格列凈的臨床應(yīng)用。通過上述安全分析研究報(bào)道表明，SGLT2抑制劑誘發(fā)惡性腫瘤與常規(guī)藥物間的差異并不顯著。但藥物上市并在臨床得以應(yīng)用后，其是否可能與惡性腫瘤存在關(guān)系仍需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

3.4 感染

DM患者由于存在免疫功能發(fā)生紊亂以及糖尿的情況，因此極易出現(xiàn)泌尿以及生殖系統(tǒng)感染[4]。SGLT2抑制劑在機(jī)體發(fā)揮效用后，通過調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)狀況，進(jìn)而通過促進(jìn)尿糖的方式改善血糖情況。然而當(dāng)此作用機(jī)制在腎臟系統(tǒng)發(fā)揮效用的過程中，也極大程度的提高了患者出現(xiàn)泌尿以及生殖系統(tǒng)感染的危險(xiǎn)[7,8]。有研究報(bào)道指出，T2DM患者在利用達(dá)格列凈進(jìn)行治療后，其治療初始階段在女性患者中發(fā)生泌尿以及生殖系統(tǒng)感染的概率相對(duì)較高，程度一般為輕或中度。但在上述情況發(fā)生后，利用抗感染治療方案予以及時(shí)處理后，改善效果較好，因此T2DM患者對(duì)于治療的依從性與配合度相對(duì)較好[2,10]。

綜上所述，在應(yīng)用SGLT2抑制劑對(duì)T2DM進(jìn)行治療后，患者的血糖與體質(zhì)量以及血壓均可得到一定程度的改善，而藥物應(yīng)用后也可能存在造成低血糖和誘發(fā)泌尿生殖道感染的情況。同時(shí)在臨床的實(shí)踐以及應(yīng)用的過程中，腎功能不全糖尿病患者應(yīng)用SGLT2抑制劑是否安全以及SGLT2抑制劑是否與腫瘤發(fā)生存在關(guān)系等方面，也需要進(jìn)一步的深入探究。