心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素研究新進(jìn)展

， ，

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是目前常見(jiàn)的快速性心律失常，影響1%～2%的一般人群。AF的病理生理機(jī)制不完全清楚，心血管疾病危險(xiǎn)因素并存，隨著世界人口年齡結(jié)構(gòu)改變，65歲以上人群比例逐漸增加，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如高血壓、冠心病、糖尿病等患病率的升高，肥胖人群的增加，AF的患病率越來(lái)越高，在未來(lái)10年中，AF的發(fā)病率將急劇上升[1]。因此，了解所有可能的危險(xiǎn)因素，并分析這些危險(xiǎn)因素與AF的關(guān)系，將有助于形成針對(duì)這一嚴(yán)重心血管問(wèn)題策略。

1 高血壓

高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，AF是臨床上常見(jiàn)的重要心律失常，隨著年齡增加，這兩種情況經(jīng)常并存，其患病率也迅速增加。AF的發(fā)生有不同的危險(xiǎn)因素和臨床條件，但由于其較高的患病率，高血壓是AF發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。許多病理生理機(jī)制(如結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)激素的激活、纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化等)可解釋AF的發(fā)生。一項(xiàng)Framingham參與的前瞻性心臟研究(Framingham Heart Study and Offspring)，超過(guò)20年隨訪，脈壓每增加20 mmHg，AF風(fēng)險(xiǎn)增加24%。隨著對(duì)左心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)易導(dǎo)致AF發(fā)病的了解，關(guān)于AF及其病因的認(rèn)識(shí)已深入。由于壓力升高影響左心房大小和功能，高血壓是容易引起AF的一個(gè)關(guān)鍵因素，因此，降壓治療可減少心房重塑。AF是心房重塑、自主神經(jīng)障礙、心肌力學(xué)和代謝及其他環(huán)境和遺傳因素共同引起。心房結(jié)構(gòu)異常增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的活化，如高血壓病人的血管緊張素水平升高[2]，通過(guò)其直接致心律失常作用[3]及影響細(xì)胞的離子通道結(jié)構(gòu)、功能和分布(特別是鉀通道)和促炎機(jī)制引起AF。AF病人血管緊張素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平升高[4]，高血壓和AF已促使一些人使用如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等特異性藥物作為“上游療法”，預(yù)防AF的發(fā)生和復(fù)發(fā)。除AF和高血壓之間的直接關(guān)系外，高血壓與其他心血管疾病有關(guān)，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、代謝綜合征、慢性腎臟病和睡眠呼吸暫停，這些并發(fā)癥也增加AF的風(fēng)險(xiǎn)。

2 糖尿病

糖尿病是常見(jiàn)的代謝性疾病之一，已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，糖尿病所致心血管疾病的比例隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不斷增加。有研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成年人群的糖尿病總患病率為11.6%，遠(yuǎn)高于全球患病率[5]。作為一個(gè)高發(fā)病率的健康問(wèn)題，糖尿病是AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Nattel等[6]進(jìn)行大量研究，共計(jì)1 686 097例病人中有108 703例是AF病人，包含4個(gè)對(duì)照組和7個(gè)前瞻性試驗(yàn)組，上述所有研究均納入薈萃分析，最終證實(shí)糖尿病引起AF風(fēng)險(xiǎn)增加34%。新近研究表明，糖尿病對(duì)AF發(fā)病率的獨(dú)立影響存在爭(zhēng)議，雖然現(xiàn)有研究未提供糖尿病與AF之間直接的因果關(guān)系依據(jù)，但同時(shí)存在糖尿病和AF是由C-反應(yīng)蛋白升高、內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈微血管疾病[7-9]可能發(fā)揮作用。左心房增大是已知的AF危險(xiǎn)因素，而糖尿病可不依賴高血壓和舒張功能導(dǎo)致左心房增大[10]。糖尿病通過(guò)特殊的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)引起心房神經(jīng)重構(gòu)，這本身可能引起AF。

2009年提出糖尿病的簡(jiǎn)單診斷標(biāo)準(zhǔn)，以糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%診斷糖尿病[11]。若干對(duì)HbA1c水平和AF不同方面的研究已開(kāi)展，在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)(atherosclerosis risk in communities，ARIC)研究對(duì)HbA1c水平和AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)查，HbA1c≥6.5%與AF的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[12]。這一發(fā)現(xiàn)得到一個(gè)橫斷面研究支持，無(wú)論是HbA1c≥6.5%還是HbA1c水平增高，在初始HbA1c<6.5%病人與AF風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。Dublin等[14]病例對(duì)照研究調(diào)查AF病人的個(gè)性特征，HbA1c水平每增加1%，AF風(fēng)險(xiǎn)增加14%。

3 肥 胖

超重或肥胖是世界范圍內(nèi)快速增加的流行病。肥胖和AF是兩種常見(jiàn)的疾病。美國(guó)4個(gè)心血管高危險(xiǎn)因素社區(qū)進(jìn)行前瞻性隨訪研究期間，記錄1 775例AF病人，其中40%超重和27%肥胖[15]，與正常體重的個(gè)體比較，調(diào)整其他指標(biāo)后，肥胖者AF風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加1倍；在肥胖男性中，調(diào)整混雜因素后增加體力活動(dòng)，這種風(fēng)險(xiǎn)有減弱趨勢(shì)。一項(xiàng)薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)肥胖和AF之間的關(guān)系，包括16項(xiàng)研究和123 429例病人，肥胖者與非肥胖者比較AF風(fēng)險(xiǎn)增加近50%[16]。超重個(gè)體體重指數(shù)(BMI)和AF風(fēng)險(xiǎn)之間存在等級(jí)關(guān)系，肥胖上升39%，AF風(fēng)險(xiǎn)增加87%；女性與男性相比，這種效應(yīng)放大。體重減輕可能減少AF風(fēng)險(xiǎn)，在一個(gè)相對(duì)較小的研究中得到證實(shí)。150例平均BMI為27 kg/m2的AF病人隨機(jī)分為醫(yī)生指導(dǎo)減重組和維持一般生活方式組，兩組均排除其他風(fēng)險(xiǎn)管理，如高血壓、血脂異常、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)、吸煙、飲酒等因素。干預(yù)組BMI下降3.5 kg/m2，且在6個(gè)月～15個(gè)月內(nèi)，以AF嚴(yán)重度量表作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，AF癥狀的嚴(yán)重程度顯著減輕，動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)的AF發(fā)作次數(shù)減少3.3次，AF持續(xù)時(shí)間從1 176 min減少到491 min。超聲心動(dòng)圖示左心房擴(kuò)大和左心室肥厚改善，表明體重減輕通過(guò)逆轉(zhuǎn)心房重塑治療AF。肥胖人群AF發(fā)生的機(jī)制可能與肥胖相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)及神經(jīng)激素的級(jí)聯(lián)有關(guān)。減肥的益處是劑量依賴性，線性體重減輕和體重波動(dòng)不明顯病人獲益最大。因此，減輕體重應(yīng)成為AF風(fēng)險(xiǎn)因素管理的基本。

4 OSA

OSA是一種常見(jiàn)的與睡眠有關(guān)的呼吸障礙，它是由于睡眠時(shí)上呼吸道反復(fù)塌陷引起的，導(dǎo)致間歇性氣道阻塞和氣流缺乏。據(jù)報(bào)道，AF病人OSA患病率為21%～80%，高于無(wú)AF對(duì)照組[17]。有效治療AF可降低呼吸暫停頻率，共存OSA降低AF的治療效果，OSA存在情況下，心律失常復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，將OSA的識(shí)別和管理策略作為AF管理的一部分，可減少心律失常對(duì)個(gè)人和社會(huì)的影響。睡眠心臟健康研究比較有或無(wú)OSA受試者心律失常發(fā)生率，并報(bào)道AF患病率分別為4.8%和0.9%[18]，這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，在呼吸暫?；蛭⒂X(jué)醒發(fā)作后，心律失常事件發(fā)生幾率較正常呼吸高出近18倍。有關(guān)未發(fā)生AF病史的成人回顧性研究顯示，OSA和夜間睡眠氧飽和度降低是年齡<65歲老年人發(fā)生AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前研究證據(jù)表明，OSA的存在和嚴(yán)重程度與AF的危險(xiǎn)性增加有關(guān)，雖需要進(jìn)一步研究，以充分理解與這些條件相聯(lián)系的生理機(jī)制，但它們之間可能存在許多聯(lián)系，其中包括間歇性低氧、反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和增加的負(fù)胸壓[19]，這些均導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)和氧化應(yīng)激增加及心房和心室可能的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重塑。有研究表明，持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療可防止胸腔內(nèi)壓力和相關(guān)動(dòng)脈氧較大波動(dòng)，改善心房傳導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)[20]，改善氧化應(yīng)激[21-23]，具有預(yù)防左房重構(gòu)作用，可能逆轉(zhuǎn)或減輕OSA，同時(shí)減輕有關(guān)的不良心血管反應(yīng)。AF病人較好地管理OSA，可優(yōu)化抗心律失常治療策略的有效性，改善病人的預(yù)后，降低病人的護(hù)理費(fèi)用。

5 高尿酸血癥

尿酸(SUA)作為一種簡(jiǎn)單獨(dú)立指標(biāo)，在各種心血管疾病，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭和AF等疾病的發(fā)病率和死亡率上有獨(dú)立的標(biāo)記。Letsas等[24]研究顯示陣發(fā)性AF和永久性AF病人血UA水平明顯高于對(duì)照組；而多因素分析顯示，SUA是永久性AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)40歲以上住院病人的回顧性觀察研究中，高血UA水平與AF之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)在ARIC研究認(rèn)為是明顯的[25]。最新研究顯示，SUA≥8 mg/dL是AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

高尿酸血癥與內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、異常高水平的炎性標(biāo)志物及胰島素抵抗有關(guān)。黃嘌呤氧化酶活性增加使尿酸生成增加，而其催化嘌呤代謝的最終產(chǎn)物與一些炎癥標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α有關(guān)[26]。研究數(shù)據(jù)表明，當(dāng)SUA通過(guò)特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(包括果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，可起到氧化作用，激活蛋白激酶途徑，誘導(dǎo)多種促炎介質(zhì)(如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和生長(zhǎng)因子的釋放，表明氧化應(yīng)激和炎癥參與心房重構(gòu)過(guò)程，導(dǎo)致離子通道s-亞硝基化，縮短動(dòng)作電位的平臺(tái)相，加速?gòu)?fù)極和AF。在病理生理?xiàng)l件下，SUA可反映黃嘌呤氧化酶活性上調(diào)的現(xiàn)象。SUA可能是細(xì)胞損傷的內(nèi)源性信號(hào)，激活細(xì)胞的免疫反應(yīng)。有研究證據(jù)表明，黃嘌呤氧化酶在AF機(jī)制形成和提高心房易損性方面起重要作用，而黃嘌呤氧化酶抑制劑、別嘌呤醇可防止AF，其可能是AF治療的新靶點(diǎn)[27]。

6 酒精消費(fèi)

AF被稱為“假日心臟綜合征”，據(jù)報(bào)道，超過(guò)50%美國(guó)成年人習(xí)慣于定期飲酒，約13%偶爾飲酒[28]。急性酒精攝入和AF之間的關(guān)聯(lián)在數(shù)十年前已認(rèn)可，酒精消費(fèi)增加伴隨AF風(fēng)險(xiǎn)增加。哥本哈根城市心臟研究中，每周飲酒超過(guò)21杯使AF風(fēng)險(xiǎn)增加39%[29]，而超過(guò)35杯則增加45%。即使糾正酗酒后適量飲酒，仍可能增加AF風(fēng)險(xiǎn)，這與飲酒量相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性薈萃分析研究報(bào)道，每天額外飲酒增加男性和女性AF的風(fēng)險(xiǎn)約8%[30]。酒精消費(fèi)與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間似乎是線性關(guān)系，且酒精消費(fèi)無(wú)安全閾值[31]。酒精可能是AF的誘因，持續(xù)長(zhǎng)期酒精消費(fèi)可能誘發(fā)心房電重構(gòu)，產(chǎn)生致心律失常。基礎(chǔ)研究兔子體內(nèi)為期5 d的酒精灌注可顯著降低L型鈣通道和鈉通道數(shù)量，且觀察到兔子的心房暴露于乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛和乙酰膽堿依賴的鉀通道表達(dá)增加，增加的鉀通道通過(guò)加速?gòu)?fù)極化縮短動(dòng)作電位時(shí)程[32]。酒精直接影響心房動(dòng)作電位，為折返和AF提供電生理環(huán)境，動(dòng)物模型中，酒精縮短有效不應(yīng)期，也減慢心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)，有利于縮短波長(zhǎng)和促進(jìn)折返。在習(xí)慣性中重度飲酒者研究中，6標(biāo)準(zhǔn)杯威士忌攝入使H-V間期延長(zhǎng)，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間縮短，誘導(dǎo)71%的房性或室性心律失常[29]。慢性酗酒者低鉀血癥常見(jiàn)，主要由于酗酒者不適當(dāng)?shù)哪蜮浥判辜暗玩V血癥介導(dǎo)的[33]。鉀丟失可通過(guò)劇烈嘔吐加重，通過(guò)增加興奮性誘發(fā)AF，使細(xì)胞靜息膜電位超極化降低，可能增加鈉通道，導(dǎo)致細(xì)胞膜電位較快地上升。酒精具有利尿作用，提高抗利尿激素和醛固酮水平可能引起電解質(zhì)紊亂進(jìn)一步導(dǎo)致心律失常。酒精可刺激交感神經(jīng)，促進(jìn)腎上腺素分泌，這種交感神經(jīng)興奮狀態(tài)可介導(dǎo)陣發(fā)性AF。酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛，有直接心臟毒性影響，損害心肌興奮收縮偶聯(lián)，抑制肌漿網(wǎng)鈣釋放，引起氧化應(yīng)激，蛋白質(zhì)損傷和脂質(zhì)過(guò)氧化[34]。目前研究表明，習(xí)慣性飲酒和酗酒都可能增加AF風(fēng)險(xiǎn)，若避免不健康飲酒，可預(yù)防一定比例AF的發(fā)生。

7 小 結(jié)

AF是世界范圍內(nèi)日益加重的疾病，其預(yù)防在臨床上未得到足夠重視。AF的危險(xiǎn)因素是復(fù)雜的、多因素的，許多可改變的生活方式和隨之帶來(lái)心血管疾病的增加AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這些危險(xiǎn)因素的識(shí)別、預(yù)防和適當(dāng)管理及促進(jìn)健康生活方式的選擇，可一定程度預(yù)防AF的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1] 胡大一,楊進(jìn)剛.心房顫動(dòng)的現(xiàn)代觀點(diǎn)(1)我國(guó)心房顫動(dòng)流行概況和危害[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2004,19(5):323-324.

[2] Ruilope LM,Schmieder RE.Left ventricular hypertrophy and clinical outcomes in hypertensive patients[J].Am J Hypertens,2008,21(5):500-508.

[3] Boldt A,Wetzel U,Weigl J,et al.Expression of angiotensin Ⅱ receptors in human left and right atrial tissue in atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease[J].J Am Coll Cardiol,2003,42(10):1785-1792.

[4] Cardin S,Li D,Thorin-Trescases N,et al.Evolution of the atrial fibrillation substrate in experimental congestive heart failure: angiotensin-dependent and -independent pathways[J].Cardiovasc Res,2003,60(2):315-325.

[5] Xu Y,Wang L,He J,et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.

[6] Nattel S,Burstein B,Dobrev D.Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2008,1(1):62-73.

[7] Aviles RJ,Martin DO,Apperson-Hansen C,et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J].Circulation,2003,108(24):3006-3010.

[8] Ahlehoff O,Gislason GH,Jrgensen CH,et al.Psoriasis and risk of atrial fibrillation and ischaemic stroke: a danish nationwide cohort study[J].Eur Heart J,2012,33(16):2054.

[9] Kristensen SL,Lindhardsen J,Ahlehoff O,et al.Increased risk of atrial fibrillation and stroke during active stages of inflammatory bowel disease:a nationwide study[J].Europace,2014,16(4):477-484.

[10] Kadappu KK,Boyd A,Eshoo S,et al.Changes in left atrial volume in diabetes mellitus:more than diastolic dysfunction?[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2012,13(12):1016-1023.

[11] Committee TIE.International expert committee report on the role of the AIC assay in the diagnosis of diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(7):1327-1334.

[12] Huxley RR,Alonso A,Lopez FL,et al.Type 2 diabetes,glucose homeostasis and incident atrial fibrillation:the atherosclerosis risk in communities study[J].Heart,2012,98(2):133-138.

[13] Iguchi Y,Kimura K,Shibazaki K,et al.HbA1c and atrial fibrillation:a cross-sectional study in Japan[J].Int J Cardiol,2012,156(2):156-159.

[14] Dublin S,Glazer N,Smith N,et al.Diabetes mellitus,glycemic control,and risk of atrial fibrillation[J].J Gen Intern Med,2010,25(8):853-858.

[15] Wanahita N,Messerli FH,Bangalore S,et al.Atrial fibrillation and obesity-results of a meta-analysis[J].Am Heart J,2008,155(2):310-315.

[16] Russo C,Jin Z,Homma S,et al.Effect of obesity and overweight on left ventricular diastolic function:a community-based study in an elderly cohort[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(12):1368-1374.

[17] Bitter T,Langer C,Vogt J,et al.Sleep-disordered breathing in patients with atrial fibrillation and normal systolic left ventricular function[J].Dtsch Arztebl Int,2009,106(10):164-170.

[18] Mehra R,Benjamin EJ,Shahar E,et al.Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing:the sleep heart health study[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173(8):910-916.

[19] Yagmur J,Yetkin O,Cansel M,et al.Assessment of atrial electromechanical delay and influential factors in patients with obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath,2012,16(1):83-88.

[20] Gami AS,Hodge DO,Herges RM,et al.Obstructive sleep apnea,obesity,and the risk of incident atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,2007,49(5):565-571.

[21] Pinsky MR.Sleeping with the enemy:the heart in obstructive sleep apnea[J].Chest,2002,121(4):1022-1024.

[22] Pang H,Ronderos R,Pérez-Riera AR,et al.Reverse atrial electrical remodeling: a systematic review[J].Cardiol J,2011,18(6):625-631.

[23] Murri M,García-Delgado R,Alcázar-Ramírez J,et al.Effect of CPAP on oxidative stress and circulating progenitor cell levels in sleep patients with apnea-hypopnea syndrome[J].Respir Care,2011,56(11):1830-1836.

[24] Letsas KP,Korantzopoulos P,Filippatos GS,et al.Uric acid elevation in atrial fibrillation[J].Hellenic J Cardiol,2010,51(3):209-213.

[25] Liu T,Zhang XW,Korantzopoulos P,et al.Uric acid levels and atrial fibrillation in hypertensive patients[J].Intern Med,2011,50(8):799-803.

[26] Ruggiero C,Cherubini A,Ble A,et al.Uric acid and inflammatory markers[J].Eur Heart J,2006,27(10):1174-1181.

[27] Sakabe M,Fujiki A,Sakamoto T,et al.Xanthine oxidase inhibition prevents atrial fibrillation in a canine model of atrial pacing-induced left ventricular dysfunction[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2012,23(10):1130-1135.

[28] Djoussé L,Levy D,Benjamin EJ,et al.Longterm alcohol consumption and the risk of atrial fibrillation in the Framingham study[J].Am J Cardiol,2004,93(6):710-713.

[29] Larsson SC,Drca N,Wolk A.Alcohol consumption and risk of atrial fibrillation:a prospective study and dose-response meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(3):281-289.

[30] Kodama S,Saito K,Tanaka S,et al.Alcohol consumption and risk of atrial fibrillation: a meta-analysis[J].Journal of the American College of Cardiology,2014,64(3):290-292.

[31] Mukamal KJ,Tolstrup JS,Friberg J,et al.Alcohol consumption and risk of atrial fibrillation in men and women:the Copenhagen City heart study[J].Circulation,2005,112(12):1736-1742.

[32] Sano F,Ohira T,Kitamura A,et al.Heavy alcohol consumption and risk of atrial fibrillation.The Circulatory Risk in Communities Study(CIRCS)[J].Circ J,2014,78(4):955-961.

[33] Conen D,Tedrow UB,Cook NR,et al.Alcohol consumption and risk of incident atrial fibrillation in women[J].JAMA,2008,300(21):2489-2496.

[34] Frost L,Vestergaard P.Alcohol and risk of atrial fibrillation or flutter:a cohort study[J].Arch Intern Med,2004,164(18):1993-1998.