小腸胃腸道間質(zhì)瘤的診斷及治療進(jìn)展

李洪濤 趙麗娟 孫勇軍（通訊作者）

（勝利油田中心醫(yī)院 山東 東營(yíng) 257034）

胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal stromal tumours，GIST）是一種起源于胃腸道Cajal細(xì)胞或與Cajal細(xì)胞同源的間葉干細(xì)胞的梭形細(xì)胞腫瘤。在1983年由Mazur等[1]首先發(fā)現(xiàn)這種肉瘤沒(méi)有肌源纖維的表達(dá)，而是有自身免疫組化特征，遂命名為GIST。近年來(lái)，隨著對(duì)GIST認(rèn)識(shí)的加深，發(fā)病率越來(lái)越高，年發(fā)病率為1～1.5/10萬(wàn)[2]。GIST可以發(fā)生于消化道的任何部位，胃間質(zhì)瘤大約在60%左右，小腸間質(zhì)瘤在30%左右，其余發(fā)生在結(jié)直腸、食管等部，少部分可發(fā)生于腸系膜、腹膜、腹膜后和胰腺等部位，稱為胃腸外間質(zhì)瘤。由于小腸間質(zhì)瘤惡性程度高，預(yù)后較差，遂本文主要針對(duì)小腸GIST的臨床特征、診斷及治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.臨床特征

小腸GIST沒(méi)有絕對(duì)良、惡性之分，從低危險(xiǎn)性向高危險(xiǎn)性及惡性轉(zhuǎn)變。一般低危小腸GIST＜2cm，高危小腸GIST＞5cm，好發(fā)于成年人，發(fā)病高發(fā)年齡在55～65歲之間，40歲以下少見(jiàn)，雖GIST無(wú)性別差異，但小腸GIST多見(jiàn)于女性[3]。

小腸GIST的發(fā)生率依次為空腸、十二指腸、回腸，臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，缺少特異性，早期腫瘤較小時(shí)通常無(wú)癥狀，早期診斷困難，約10%-30%的GIST患者在體格檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查、甚至在其他疾病手術(shù)探查時(shí)發(fā)現(xiàn)。腫瘤增大到一定程度侵犯到腸道黏膜引起臨床癥狀，多數(shù)患者有消化道癥狀，腹部腫塊、無(wú)規(guī)律間歇性腹痛、和反復(fù)消化道出血三大癥狀最常見(jiàn)。消化道出血原因系腫瘤表面粘膜血供不足而發(fā)生潰瘍或腫瘤中心缺血、壞死、囊性變與腸腔相同所致，大約1/3患者可出現(xiàn)胃腸道出血，表現(xiàn)為黑便、血便，慢性少量失血引起貧血，10%需要手術(shù)切除病灶才能控制出血[4]。小腸GIST大部分向腔外生長(zhǎng)，盡管體積較大，但對(duì)腸腔無(wú)壓迫，因此腸梗阻癥狀少見(jiàn)。十二指腸乳頭附近的GIST可引發(fā)梗阻性黃疸，其他少見(jiàn)癥狀有食欲不振、惡心、體重下降等。

2.診斷

小腸GIST腫物位于腸道黏膜下層、肌層、漿膜層，腫瘤大小差異明顯，較小者向腔內(nèi)生長(zhǎng)，成息肉樣，較大者伴有假性包膜，局部壞死或出血。超聲及CT可以發(fā)現(xiàn)腹腔站位病變，以CT輔助診斷價(jià)值較大，無(wú)創(chuàng)且操作方便，其分辨率高，多螺旋CT可以清楚顯示小腸GIST的大小、血運(yùn)情況以及與周圍臟器的毗鄰關(guān)系。

目前病理及免疫組化結(jié)果是確診GIST的金標(biāo)準(zhǔn)，CD117和DOG-1是診斷GIST最重要指標(biāo)，中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2017年版）[5]推薦當(dāng)臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特點(diǎn)都符合GIST，且表達(dá)為CD117或者DOG-1陽(yáng)性即可確診GIST。大約5%的GIST患者CD117表達(dá)陰性，通過(guò)KIT及PDGFRA基因突變也幫助可確診GIST。此外，小腸GIST內(nèi)常見(jiàn)嗜伊紅色絲團(tuán)樣纖維小結(jié)，對(duì)診斷有一定的提示意義[5]。

3.治療原則

3.1 手術(shù)治療

小腸GIST的治療主要借鑒GIST的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)傳統(tǒng)的放、化療均不敏感，手術(shù)完整切除是治療該病的首選和最有效的方法，與其他腫瘤（胃癌、結(jié)直腸癌等）不同，不推薦常規(guī)術(shù)前活檢，因?yàn)樵黾幽[瘤播散的風(fēng)可險(xiǎn)。手術(shù)方式主要行小腸部分切除術(shù)，如腫瘤侵犯臨近器官，需聯(lián)合臟器切除術(shù)，手術(shù)原則是手術(shù)切緣要充分并且為陰性。小腸GIST多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常早期出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，而且較胃GIST更容易破潰，因此完整切除率較低[6]。目前手術(shù)切除范圍仍無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，距離十二指腸乳頭3cm以內(nèi)，宜行胰十二指腸切除術(shù)，若距離十二指腸3cm以上，則采取局部切除方法，切緣應(yīng)超過(guò)腫瘤邊緣2cm。對(duì)于空、回腸短GIST，可行腸段切除，直徑≥5cm者有較高的惡性傾向，切緣一般要求＞10cm，直徑2～3cm GIST者，如包膜完整、無(wú)出血壞死，可適當(dāng)減少切緣[7]。由于GIST腫瘤有較脆的假膜，術(shù)中易造成腫瘤破潰繼發(fā)腹腔內(nèi)播散，切除過(guò)程中注意無(wú)瘤原則。臨床上如果腫瘤＞10cm，切緣雖陰性，但腹腔種植的幾率仍很高。GIST因?yàn)檩^少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（約1%），故而不常規(guī)清掃淋巴結(jié)[8]。但小腸GIST淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率據(jù)報(bào)道在7～14%，因此在術(shù)中如發(fā)現(xiàn)可疑腫大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，必進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。

目前直徑≤2cm的小腸GIST，盡管在臨床上呈良性或惰性經(jīng)過(guò)，但確有極少數(shù)病例顯示侵襲性行為，尤其是核分裂象計(jì)數(shù)＞5/50HPF或＞10/50HPF者[9]。對(duì)于超聲內(nèi)鏡檢查提示邊界不規(guī)則、囊性變、潰瘍、異質(zhì)性等高危征象者均應(yīng)手術(shù)治療。

GIST術(shù)后復(fù)發(fā)率高，徹底手術(shù)后復(fù)發(fā)率約為40%～80%，目前推薦使用2008年改良NIH標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)術(shù)后是否應(yīng)用靶向藥物治療以及提示預(yù)后有至關(guān)重要的作用。在此標(biāo)準(zhǔn)中，明確指出非胃原發(fā)的（小腸、結(jié)直腸、食管等）GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于胃GIST。

3.2 術(shù)后輔助治療

一般而言，小腸GIST患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于胃、結(jié)直腸、食道GIST，復(fù)發(fā)率高達(dá)40%～90%。因此中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2017年版）建議中高危的小腸GIST術(shù)后伊馬替尼輔助治療至少3年，北歐SSG X VIII研究表明術(shù)后高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)的患者，接受36個(gè)月的治療比12個(gè)月的治療有更高的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率及5年總體生存率[11]。對(duì)伊馬替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，應(yīng)盡早手術(shù)干預(yù)，劉立成[7]等研究表明伊馬替尼聯(lián)合手術(shù)治療方案的患者中危生存期明顯高于單純藥物組（92.5月比65.5月）。如不能切除，可以行射頻消融或動(dòng)脈栓塞治療。

對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的高危小腸GIST患者，過(guò)去因無(wú)有效的藥物，因此腹膜復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移的患者仍首選手術(shù)治療，但這種觀點(diǎn)隨著伊馬替尼的臨床應(yīng)用發(fā)生了翻天覆地的變化，目前認(rèn)為除非存在梗阻或者出血等癥狀，否則建議行伊馬替尼控制病情進(jìn)展，因?yàn)槭中g(shù)增加術(shù)中腫瘤播散的機(jī)會(huì)，預(yù)后不良。

如在伊馬替尼治療過(guò)程中，由于耐藥性的出現(xiàn)，小腸GIST可進(jìn)展，可優(yōu)先增量伊馬替尼為600mg/d或更換為二線治療藥物舒尼替尼。瑞戈非尼是治療伊馬替尼、舒尼替尼治療失敗患者的三線治療藥物。如進(jìn)展，可參加新的藥物臨床研究，也可選擇既往治療有效且耐受性好的藥物進(jìn)行維持治療[5]。

4.隨訪

小腸GIST惡性程度較高，所有的患者只要經(jīng)過(guò)一定長(zhǎng)時(shí)間的隨訪都會(huì)表現(xiàn)出惡性行為或傾向。由于好發(fā)肝臟、肺部、腹膜轉(zhuǎn)移，因此，中、高?；颊撸?個(gè)月進(jìn)行全腹部CT或MRI檢查，然后每6個(gè)月一次，直至5年，5年后每年隨訪1次；低?；颊呙?個(gè)月進(jìn)行CT/MR檢查，持續(xù)5年。

近年來(lái)，小腸胃腸間質(zhì)瘤在診斷和治療取得巨大進(jìn)展和突破，完整切除腫瘤和術(shù)后服用伊馬替尼能明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但臨床上仍有一些亟待解決的問(wèn)題，如針對(duì)基因型個(gè)體化指導(dǎo)、最佳術(shù)后伊馬替尼使用時(shí)間以及避免出現(xiàn)耐藥性有待進(jìn)一步研究，同時(shí)期待有明顯作用的新的藥物的問(wèn)世。